選擇性凝血因子XIa抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性評價(jià)
發(fā)布時間：2021-07-25 00:30
抗凝血藥物通過減少凝血過程中產(chǎn)生的凝血酶量來控制血栓的形成,已經(jīng)成為臨床上治療血栓性疾病的主要藥物。但現(xiàn)有抗凝血藥物在使用后往往出現(xiàn)影響生理止血、適應(yīng)癥狹窄等不良反應(yīng)�；罨腇XI（FXIa）是控制凝血酶生成量的關(guān)鍵因子,對血栓的形成起著重要的作用。研究表明,FXIa抑制劑能夠降低血栓發(fā)病率,同時減少出血事件。目前,部分FXIa小分子抑制劑正處在不同的研究開發(fā)階段,但沒有藥物被批準(zhǔn)上市。已報(bào)道的FXIa抑制劑往往存在選擇性不高和藥代動力學(xué)不理想等缺點(diǎn)。本課題以BMS-962212為先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)并合成了41個具有谷氨酸骨架、天冬氨酸骨架和甘氨酸骨架的目標(biāo)化合物。對化合物進(jìn)行FXIa和KLKB1酶抑制活性測試,篩選出多個高活性的結(jié)構(gòu)新穎的選擇性FXIa抑制劑。天冬氨酸骨架化合物大都具有較好的活性及選擇性,例如F22(IC50=7.7 nM)、F23(IC50=11.5 nM)、F24(IC50=7.8 nM)、F27(IC50=14.2 nM)和F29(IC50=18.5nM)...
【文章來源】：合肥工業(yè)大學(xué)安徽省 211工程院校 教育部直屬院校
【文章頁數(shù)】：107 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
（A）與多肽底物結(jié)合的FXIa的晶體結(jié)構(gòu)；（B）與苯丙氨酸衍生物1結(jié)合的FXIa的晶體結(jié)構(gòu)
殼壩行磯郌XIa小分子抑制劑正處于不同的研發(fā)階段，但無任何FXIa抑制劑被批準(zhǔn)上市。美國BMS公司針對可逆FXIa小分子抑制劑開展了許多研究，其中已經(jīng)進(jìn)入臨床II期研究的可逆FXIa小分子抑制劑BMS-962212對FXIa具有理想的活性，但其對KLKB1的選擇性有待進(jìn)一步提高。FXIa與Trypsin、KLKB1的活性位點(diǎn)同源性較高，特別是與KLKB1的同源性高達(dá)60%，加之目前對結(jié)合熱區(qū)的化學(xué)生物學(xué)特征認(rèn)識模糊，導(dǎo)致報(bào)道的大部分FXIa抑制劑的選擇性有限，難以提高。疊合同源性高的FXIa（PDB4TY7）、Trypsin（PDB1YP9）和KLKB1（PDB5TJX）晶體結(jié)構(gòu)，如圖2.1所示，Trypsin沒有與FXIa的Tyr58B對應(yīng)的氨基酸殘基，KLKB1與FXIa的Tyr58B對應(yīng)的氨基酸殘基是Asp437。結(jié)合已報(bào)道FXIa抑制劑的構(gòu)效關(guān)系的分析，我們推斷Tyr58B是設(shè)計(jì)選擇性FXIa小分子抑制劑的關(guān)鍵殘基，尋找與之作用的有效基團(tuán)，可提高FXIa抑制劑的選擇性，為化合物精準(zhǔn)設(shè)計(jì)提供了思路。圖2.1（A）FXIa與Trypsin晶體結(jié)構(gòu)疊合示意圖；（B）FXIa與KLKB1晶體結(jié)構(gòu)疊合示意圖Fig2.1(A)SchematicdiagramofFXIaandTrypsincrystalstructuresuperposition;(B)SchematicdiagramofFXIaandKLKB1crystalstructuresuperposition分析大部分FXIa抑制劑與FXIa共晶結(jié)構(gòu)顯示，配體與FXIa活性位點(diǎn)主要有S1、S1′和S2′三個結(jié)合區(qū)域[60]。BMS-962212與FXIa蛋白的共晶結(jié)構(gòu)尚未見報(bào)道，BMS公司的Donald等人報(bào)道了BMS-962212與FXIa蛋白分子對接圖[50]，
第四章選擇性FXIa抑制劑的生物活性評價(jià)50圖4.1化合物F27（綠色）、BMS-962212（紅色）在FXIa結(jié)合位點(diǎn)的疊合圖Fig4.1DockingdiagramofcompoundF27(green),BMS-962212(red)inFXIabindingsite
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]凝血因子XI抑制劑研究進(jìn)展[J]. 任燊紅,毛自敏,孔毅. 藥學(xué)學(xué)報(bào). 2019(06)
[2]抗血小板聚集作用機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 許丹丹,徐雅娟,解生旭,劉悅,寶艷儒,陳奇. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊. 2019(03)
[3]治療血栓性疾病藥物的研究進(jìn)展[J]. 王建青,趙寶泉. 河北醫(yī)學(xué). 2007(09)
[4]急性腦梗死的溶栓治療進(jìn)展[J]. 黃如訓(xùn). 中國醫(yī)刊. 2000(02)
本文編號：3301739
【文章來源】：合肥工業(yè)大學(xué)安徽省 211工程院校 教育部直屬院校
【文章頁數(shù)】：107 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
（A）與多肽底物結(jié)合的FXIa的晶體結(jié)構(gòu)；（B）與苯丙氨酸衍生物1結(jié)合的FXIa的晶體結(jié)構(gòu)
殼壩行磯郌XIa小分子抑制劑正處于不同的研發(fā)階段，但無任何FXIa抑制劑被批準(zhǔn)上市。美國BMS公司針對可逆FXIa小分子抑制劑開展了許多研究，其中已經(jīng)進(jìn)入臨床II期研究的可逆FXIa小分子抑制劑BMS-962212對FXIa具有理想的活性，但其對KLKB1的選擇性有待進(jìn)一步提高。FXIa與Trypsin、KLKB1的活性位點(diǎn)同源性較高，特別是與KLKB1的同源性高達(dá)60%，加之目前對結(jié)合熱區(qū)的化學(xué)生物學(xué)特征認(rèn)識模糊，導(dǎo)致報(bào)道的大部分FXIa抑制劑的選擇性有限，難以提高。疊合同源性高的FXIa（PDB4TY7）、Trypsin（PDB1YP9）和KLKB1（PDB5TJX）晶體結(jié)構(gòu)，如圖2.1所示，Trypsin沒有與FXIa的Tyr58B對應(yīng)的氨基酸殘基，KLKB1與FXIa的Tyr58B對應(yīng)的氨基酸殘基是Asp437。結(jié)合已報(bào)道FXIa抑制劑的構(gòu)效關(guān)系的分析，我們推斷Tyr58B是設(shè)計(jì)選擇性FXIa小分子抑制劑的關(guān)鍵殘基，尋找與之作用的有效基團(tuán)，可提高FXIa抑制劑的選擇性，為化合物精準(zhǔn)設(shè)計(jì)提供了思路。圖2.1（A）FXIa與Trypsin晶體結(jié)構(gòu)疊合示意圖；（B）FXIa與KLKB1晶體結(jié)構(gòu)疊合示意圖Fig2.1(A)SchematicdiagramofFXIaandTrypsincrystalstructuresuperposition;(B)SchematicdiagramofFXIaandKLKB1crystalstructuresuperposition分析大部分FXIa抑制劑與FXIa共晶結(jié)構(gòu)顯示，配體與FXIa活性位點(diǎn)主要有S1、S1′和S2′三個結(jié)合區(qū)域[60]。BMS-962212與FXIa蛋白的共晶結(jié)構(gòu)尚未見報(bào)道，BMS公司的Donald等人報(bào)道了BMS-962212與FXIa蛋白分子對接圖[50]，
第四章選擇性FXIa抑制劑的生物活性評價(jià)50圖4.1化合物F27（綠色）、BMS-962212（紅色）在FXIa結(jié)合位點(diǎn)的疊合圖Fig4.1DockingdiagramofcompoundF27(green),BMS-962212(red)inFXIabindingsite
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]凝血因子XI抑制劑研究進(jìn)展[J]. 任燊紅,毛自敏,孔毅. 藥學(xué)學(xué)報(bào). 2019(06)
[2]抗血小板聚集作用機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 許丹丹,徐雅娟,解生旭,劉悅,寶艷儒,陳奇. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊. 2019(03)
[3]治療血栓性疾病藥物的研究進(jìn)展[J]. 王建青,趙寶泉. 河北醫(yī)學(xué). 2007(09)
[4]急性腦梗死的溶栓治療進(jìn)展[J]. 黃如訓(xùn). 中國醫(yī)刊. 2000(02)
本文編號：3301739
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