腫瘤一直以來(lái)都是威脅全人類的惡性疾病之一,化療作為一種常規(guī)且有效的治療方式被廣泛地應(yīng)用于腫瘤的治療,但是化療藥物通常會(huì)因其理化性質(zhì)差以及缺乏特異性而降低治療效果和產(chǎn)生毒副作用。采用前藥策略有望解決這一問(wèn)題�；诖�,本工作以生物正交反應(yīng)或谷胱甘肽作為前藥活化的方式,設(shè)計(jì)和合成了三種前藥體系,用于腫瘤治療。這三種體系能夠在外源性生物正交觸發(fā)劑或腫瘤微環(huán)境中過(guò)度表達(dá)的谷胱甘肽的刺激下釋放母體藥物,從而達(dá)到較高的治療效果。本文的主要內(nèi)容和結(jié)論如下:1、設(shè)計(jì)合成了基于生物正交反應(yīng)的雙組分前藥體系。該體系主要分為兩個(gè)組分,分別為乙烯基醚籠蔽的喜樹(shù)堿（CPT）和近紅外染料連接的四嗪衍生物;在水性介質(zhì)中,上述兩種組分之間的生物正交反應(yīng)能夠產(chǎn)生強(qiáng)烈熒光并釋放出活性藥物。將分子前藥和觸發(fā)劑分別封裝在磷脂脂質(zhì)體中,構(gòu)筑了以脂質(zhì)體包覆的納米級(jí)生物正交體系。所制備的脂質(zhì)體生物正交體系在腫瘤細(xì)胞中具有較高的細(xì)胞毒性,并在異植瘤小鼠模型中展現(xiàn)出高效的腫瘤抑制效果。2、設(shè)計(jì)和合成了基于生物正交反應(yīng)的前藥活化和基于金納米棒的光熱治療的聯(lián)合治療體系,用于腫瘤抑制。該體系主要分為兩個(gè)組分,分別為乙烯基醚籠蔽的CPT和負(fù)載有... 

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

前藥設(shè)計(jì)方案示意圖[10]

l等人[17]將磷酸基團(tuán)通過(guò)共價(jià)鍵鍵接到雷公藤甲素上。如圖1-2所示，雷公藤甲素前藥的水溶性增加到61mg/mL，相比于母體藥物的17μg/mL提高了3600多倍。此外，該前藥通過(guò)腹膜和口服途徑在人結(jié)腸腺癌和卵巢癌異種移植瘤模型中均顯示了良好的治療效果。另外，查爾酮衍生物作為臨床抗癌藥的主要局限性是其水溶性差及生物利用度低，Zhu等人[18]同樣也是通過(guò)經(jīng)典的磷酸鹽前藥策略加以改善。與母體藥物相比，查爾酮磷酸鹽前藥在靜脈或口服方面均具有更高的水溶性，而且其在A549人肺癌異種移植小鼠模型中顯示出增強(qiáng)的抗癌活性。圖1-2.雷公藤甲素的磷酸化修飾[17]Figure1-2.Phosphorylationoftriptolide[17]除了這些通過(guò)改變結(jié)構(gòu)以改善物理化學(xué)性質(zhì)的小分子前藥外，還可以通過(guò)靶向腫瘤微環(huán)境來(lái)設(shè)計(jì)能夠在腫瘤微環(huán)境下自消除釋放的小分子前藥。這些自消除前藥會(huì)在特定的刺激下產(chǎn)生一系列分解反應(yīng)，導(dǎo)致活性成分藥物自發(fā)快速釋放。簡(jiǎn)單的自消除前藥體系主要包括保護(hù)基團(tuán)，間隔連接基團(tuán)以及母體藥物（parentdrug）。如圖1-3所示，當(dāng)施以一定的刺激后，這種刺激將破壞保護(hù)基團(tuán)和間隔連接基團(tuán)之間的結(jié)構(gòu)，接著會(huì)發(fā)生一系列的化學(xué)級(jí)聯(lián)反應(yīng)并最終導(dǎo)致母體藥物的釋放[19]。目前應(yīng)用比較廣泛的是1,4-、1,6-或1,8-消除方式以及環(huán)化自消除方式[20]。Gnaim等人[21]全面地概括了1,4、1,6-和1,8-消除方式及其應(yīng)用。如圖1-4所示，這些自消除體系的間隔連接基團(tuán)一般都是基于芳香族物質(zhì)，這些芳香族物質(zhì)在對(duì)位或者間位具有給電子基團(tuán)，而在芐基位置具有良好的離去基團(tuán)。這里的電子給體基團(tuán)通常是氨基、羥基或者是硫醇，才能導(dǎo)致1,4-和1,6-消除，而對(duì)于1,8-消除則是基于7-羥基香豆素的衍生物而實(shí)現(xiàn)的。因此，一旦保護(hù)基團(tuán)通過(guò)刺

華南理工大學(xué)博士學(xué)位論文4激響應(yīng)而斷鍵，那么電子給體將電子對(duì)傳輸至芳環(huán)，從而開(kāi)始電子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終介導(dǎo)藥物或染料的釋放。圖1-3.自消除方式示意圖[19]Figure1-3.Self-immolativeprocedure[19]圖1-4.底物裂解觸發(fā)對(duì)-醌甲基化物和鄰-醌甲基化物自消除方式[21]Figure1-4.p-Quinone-methideando-quinone-methideeliminationsequencestriggeredbysubstratecleavage[21]而自環(huán)化的間隔連接部分是基于直鏈烷基鏈或在鄰位具有取代基的芳香族分子，一旦發(fā)生刺激響應(yīng)，間隔連接部分的羰基或者親電子脂肪族碳的親核反應(yīng)將導(dǎo)致間隔基的環(huán)化，而最終介導(dǎo)母體藥物的釋放[20]。比較典型的例子是朱為宏團(tuán)隊(duì)[22]報(bào)道的基于二硫鍵的自消除前藥體系。如圖1-5所示，在腫瘤細(xì)胞中高濃度谷胱甘肽的刺激下，二硫鍵發(fā)生斷裂，同時(shí)伴隨著巰基的自環(huán)化，最終導(dǎo)致抗癌藥物的釋放以及熒光團(tuán)的釋放，而且可以根據(jù)熒光團(tuán)釋放前后的熒光變化來(lái)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)藥物的釋放，從而達(dá)到診斷治療的效果。


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