依非韋倫是一種高效的和其他抗病毒藥物聯(lián)合使用用于HIV-1型病毒感染后的治療藥物,屬非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）。臨床表現(xiàn)為半衰期長、耐受性好、治療效果好、毒副作用小的特點�；瘜W(xué)合成依非韋倫主要分兩種方法:一種是化學(xué)拆分法;另一種是不對稱合成法。本文采用不對稱合成法,以2-三氟乙酰基-4-氯苯胺為起始原料,經(jīng)格氏試劑的制備、不對稱加成、酰胺化縮合、環(huán)合、精制等反應(yīng)步驟,確立了一條適合依非韋倫產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的路線（總收率81.5%,純度99.96%,ee值99.9%）,在收率和質(zhì)量方面都較現(xiàn)有工藝水平（總收率69.6%,純度99.5%,ee值99.5%）有所提高,主要的研究內(nèi)容及結(jié)果如下:（1）采用不對稱合成法制備關(guān)鍵中間體（S）-1-（2-氨基-5-氯苯基）-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇3。以（1R,2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-1-丙醇為手性配體,在氫化鈉、三氟乙醇、氯化鋅、環(huán)丙乙炔基氯化鎂等試劑的共同作用下,制得目標(biāo)化合物,收率91.8%,產(chǎn)品純度99.7%,ee值99.98%。（2）以氯甲酸甲酯為環(huán)合試劑,與依非韋倫關(guān)鍵中間體化合物3反應(yīng),在第一步酰... 

【文章來源】：浙江工業(yè)大學(xué)浙江省

【文章頁數(shù)】：100 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

對氯苯基異氰酸酷為原料拆分法合成依非韋倫

Fig. 1.4 Synthesis of raceme-Efavirenz using p-dichlorobenzene as starting material with the methof chemical resolution以上四條路線均為拆分法合成依非韋倫的工藝路線，經(jīng)過研究人員的不斷進(jìn)，在合成步驟、總收率等方面都有了一定的進(jìn)步，但拆分法的本質(zhì)因素已經(jīng)定了其原子利用率不高、轉(zhuǎn)化率低的特性，尤其對產(chǎn)業(yè)化而言，會產(chǎn)生高成本高污染等不利影響，從而限制了該產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，并最終導(dǎo)致病患用藥成的增加。1.4.2 不對稱合成法路線分析不對稱合成（Asymmetric Synthesis）也稱手性合成、立體選擇性合成、對選擇性合成，是研究向反應(yīng)物引入一個或多個具手性元素的化學(xué)反應(yīng)的有機合分支。不對稱合成方法是利用立體選擇性的反應(yīng)，使兩個對映體中的一個占絕

浙江工業(yè)大學(xué)碩士研究生論文 第一章 路線一：1995 年，Merck 研究實驗室的 Thompson 等[28-30]以 N-特戊�；鶎β缺桨� 6 為起始原料，在丁基鋰作用下與三氟乙酸乙酯反應(yīng)，引入三氟乙�；�，然后在酸性條件下脫去特戊�；�，得到中間體化合物 2，再與對甲氧基芐醇反應(yīng)，生成氨基保護(hù)物 18，在手性配體(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇 Lig A 作用下，與環(huán)丙乙炔鋰加成，得到化合物 19（99.5% ee 值），再由光氣閉環(huán)得到氨基保護(hù)的依非韋倫 20，最后在硝酸鈰銨（CAN）作用下脫去氨基保護(hù)基，得到依非韋倫 1。該路線共 6 步反應(yīng)，總收率 31%，產(chǎn)品依非韋倫 ee 值在 96~98%。合成路線如圖 1.5所示。


本文編號：3278979