肝癌發(fā)生的誘因非常復(fù)雜,普遍認(rèn)為與飲酒、病毒性的肝炎、毒物、遺傳因素、寄生蟲等有關(guān),其共同特點(diǎn)在于都能引發(fā)持續(xù)性肝臟部位炎性損傷。這種持續(xù)性的炎癥會(huì)讓肝細(xì)胞受損死亡,從而引發(fā)肝細(xì)胞纖維化,導(dǎo)致大面積壞死,死亡,這就顯得肝癌治療尤為重要。近期的一項(xiàng)研究表明Toll樣受體4（Toll like receptor 4,TLR4）會(huì)對(duì)肝癌的生長(zhǎng)起到促進(jìn)的作用,TLR4通路激活后主要會(huì)引起強(qiáng)烈急速的炎癥免疫應(yīng)答。能否通過抑制TLR4通路的表達(dá),降低炎性因子的釋放,減少肝部炎癥,從而達(dá)到抑制肝腫瘤的生長(zhǎng)。目前的TLR4抑制劑能大量廣泛使用的并不多,大多都有較強(qiáng)的毒副作用,并且很多傳統(tǒng)天然中藥具有消炎、抗炎的作用,于是我們?cè)O(shè)想在傳統(tǒng)天然中藥中篩選幾種有效成分能夠當(dāng)作TLR4抑制劑來使用。本論文通過從天然中藥有效成分中篩選TLR4抑制劑,選取一種（甘草酸,glycyrrhizic acid,GA）作為代表,用聚（L-谷氨酸）接枝聚（乙二醇）/間氨基苯硼酸（PLG-g-m PEG/PBA）進(jìn)行擔(dān)載,制備成納米顆粒（GA-NPs）,通過尾靜脈注射給藥。本文通過建立H22原位肝癌腫瘤模型,輔助一系列細(xì)胞、動(dòng)... 

【文章來源】：湘潭大學(xué)湖南省

【文章頁數(shù)】：65 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

2-2LPS的碳水化合物結(jié)構(gòu)及離子鍵合在MD-2蛋白上的平面（左）和立體（右）圖

7轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，如白介素1受體聯(lián)合激酶4（IL-1R-associatedkinase4，IRAK1）、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TNFreceptor-associatedfactor6，TRAF6）還有激活胞膜激酶1（TGF-activatedkinase1，TAK1）。接著，這些轉(zhuǎn)導(dǎo)因子會(huì)只使核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化和其他促炎因子的產(chǎn)生；其二是Toll/IL-1受體接頭蛋白分子轉(zhuǎn)導(dǎo)的髓樣分化因子88非依賴性途徑，這種非依賴性途徑能夠激活干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferonregulatoryfactor3，IRF3）和TANK聯(lián)合激酶1（TANKbindingkinase1，TBK1）等轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，然后誘導(dǎo)干擾素-β（Interferon-β，IFN-β）的表達(dá)，誘導(dǎo)炎癥免疫反應(yīng)[40]。TLR4的具體信號(hào)通路示意圖如圖1.2.2-3所示：圖1.2.2-1TIR結(jié)構(gòu)域示意圖圖1.2.2-2LPS的碳水化合物結(jié)構(gòu)及離子鍵合在MD-2蛋白上的平面（左）和立體（右）圖

8圖1.2.2-3TLR4信號(hào)通路在MD-2輔助蛋白的幫助下脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）結(jié)合TLR4受體進(jìn)入細(xì)胞，根據(jù)是否依賴髓樣分化因子（Myd88）分成兩種途徑間接激活轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）和NF-κB通路，最終誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素及其相關(guān)細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)抗細(xì)菌和抗病毒的炎癥免疫響應(yīng)。前面說到TLR4的激活以及抑制是非�？焖倜舾械�，TLR4作為天然免疫識(shí)別受體模式，還能引起獲得性免疫來保護(hù)機(jī)體，但是如果產(chǎn)生了持續(xù)的免疫應(yīng)答，就會(huì)發(fā)生劇烈的持續(xù)的短促的炎癥反應(yīng)，這種炎癥反應(yīng)會(huì)使得機(jī)體損傷，而很多疾病也是因此產(chǎn)生的，最典型的比如自身性的免疫疾玻1.2.3TLR4對(duì)肝癌腫瘤的影響哥倫比亞大學(xué)的DianneH.Dapito等人通過對(duì)腸道微生物群的研究的得出了肝癌并不是通過TLR4的激活引起的，但TLR4的激活對(duì)于肝癌的階段性進(jìn)展是必要的這一結(jié)論[41]。首先通過一個(gè)慢性損傷、炎癥、纖維化和四氯化碳持續(xù)性誘導(dǎo)基因突變模型驗(yàn)證，選用了C3H/HeJ（自發(fā)性突變的無TLR4基因）和C3H/HeOuJ（野生型，具有TLR4基因）兩種小鼠，在第一種模型中，只用野生型小鼠，也就是有完整TLR4基因的小鼠，從第二周開始直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束，一直給小鼠喂食含有抗生素的水對(duì)腸道微生物做清除處理，在第12周尾靜脈注射100mg/kg的二乙基亞硝胺（DEN），引起急性炎癥，接著隨后注射6次，每次0.5ml/kg的四氯化碳（CCl4），10.5個(gè)月后處死，比較腫瘤質(zhì)量、肝體比以及最大

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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本文編號(hào)：3273205