胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是腸L細(xì)胞攝入營養(yǎng)后分泌的一種促胰島素激素,它可以引起飽腹感,延緩胃排空,誘導(dǎo)β-細(xì)胞增殖分化,具有血糖依賴性的降血糖能力。然而,野生型的GLP-1易被二肽基肽酶-IV（DPP-IV）快速降解,半衰期只有2分鐘,限制了臨床應(yīng)用。而小分子白蛋白配體在體內(nèi)易與白蛋白或免疫球蛋白通過非共價鍵或共價鍵結(jié)合,形成的綴合物對小分子白蛋白配體自身具有保護(hù)作用,不易被水解酶降解和被腎臟清除,從而延長小分子白蛋白配體的體內(nèi)半衰期。本研究利用小分子白蛋白配體這一特點(diǎn),用小分子白蛋白配體,對GLP-1類似物—利拉魯肽主鏈Arg34-GLP-1（7-37）-OH的26位賴氨酸殘基的側(cè)鏈氨基進(jìn)行化學(xué)修飾。經(jīng)白蛋白配體修飾的GLP-1衍生物與白蛋白或免疫球蛋白非共價結(jié)合或共價結(jié)合從而減少水解酶的降解和腎臟的清除。進(jìn)而獲得穩(wěn)定性好、藥效長的降糖肽GLP-1類似物。為了得到長效型的降糖肽GLP-1類似物,采用四種白蛋白配體,卡洛芬、大黃酸、那格列奈和3-馬來酰亞胺丙酸,對GLP-1類似物—利拉魯肽主鏈Arg34-GLP-1（7-37）-OH的26位賴氨酸殘基的側(cè)鏈氨基進(jìn)行化學(xué)修飾,得到... 

【文章來源】：湖南師范大學(xué)湖南省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：83 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

GLP-1衍生物的二級結(jié)構(gòu)

四種白蛋白配體修飾的GLP-1衍生物的合成及生物活性研究39Rhein-GLP-1、Nateglinide-GLP-1、MPA-C12-GLP-1、Rhein-C12-GLP-1和liraglutide與GLP-1受體結(jié)合的響應(yīng)值分別為1.326、1.1893、0.3827、0.6505、1.0994和0.6057，說明Carprofen-GLP-1、Rhein-GLP-1和Rhein-C12-GLP-1與GLP-1受體結(jié)合能力高于liraglutide，而MPA-C12-GLP-1和liraglutide與GLP-1受體結(jié)合能力相當(dāng)。所以經(jīng)過白蛋白配體修飾的GLP-1衍生物仍然保持較高的受體結(jié)合能力，可激活GLP-1受體，具較高的降血糖活性，具體的動力學(xué)數(shù)據(jù)如表3-3所示。圖3-1GLP-1衍生物的受體結(jié)合能力測定Fig.3-1ReceptorbindingfunctionalassayofGLP-1derivativesA:Liraglutide,B:Arg34-GLP-1(7-37)-OH,C:Rhein-GLP-1,D:Carprofen-GLP-1,E:Nateglinide-GLP-1,F:MPA-C12-GLP-1,G:Rhein-C12-GLP-1的測試濃度為200nM。

Arg34-GLP-1(7-37)-OH、Carprofen-GLP-1、Rhein-GLP-1和Nateglinide-GLP-1在ICR鼠體內(nèi)的糖耐量實驗Fig.3-2Arg34-GLP-1(7-37)-OH,Carprofen-GLP-1,Rhein-GLP-1andNateglinide-GLP-1

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Diabetes mellitus and cognitive impairments[J]. Elham Saedi,Mohammad Reza Gheini,Firoozeh Faiz,Mohammad Ali Arami.  World Journal of Diabetes. 2016(17)



本文編號：3267760