肝素是糖胺聚糖（Glycosaminoglycans,GAGs）家族中的異質(zhì)性的高負(fù)電荷的線性多糖,由己糖醛酸（HexA）和D-葡萄糖胺（G1cN）通過1-4糖苷鍵連接形成的重復(fù)二糖單元構(gòu)成,主要存在于哺乳動物的肥大細(xì)胞。肝素自1935年首次進(jìn)入臨床應(yīng)用,直到現(xiàn)在已有80多年的歷史,一直被用作臨床抗凝血藥物,廣泛用于血栓性疾病的預(yù)防和治療。在抗凝血藥物的發(fā)展歷史中,雖然有抗凝血類的小分子藥物應(yīng)用于市場,但是天然來源肝素類藥物仍起著不可替代的作用。最初藥用肝素從牛肺和豬腸粘膜中提取,直到上世紀(jì)90年代瘋牛病爆發(fā),導(dǎo)致牛來源肝素被全部召回,世界范圍內(nèi)的肝素市場由豬腸粘膜肝素占領(lǐng)。然而在2007～2008年發(fā)生了肝素鈉污染事件,當(dāng)時商家蒙騙當(dāng)時藥典的評估方法,將具有抗凝血活性的OSCS參入到肝素中,導(dǎo)致近100名病人死亡,因此,人們越來越關(guān)注肝素供應(yīng)的穩(wěn)定及安全。肝素市場面臨的主要問題是單一的動物來源,其種群規(guī)模、產(chǎn)量水平和價格受到疾病爆發(fā)的影響,很容易遭受摻假、污染以及與來自其他反芻類動物肝素混合。有研究表明牛、綿羊等反芻類動物肝素在抗凝血活性、分子量和中和特性方面與豬肝素相似。由于監(jiān)管規(guī)... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：78 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．１肝素的結(jié)構(gòu)??

令?ＩｄｏＡ??奪ｓ?Ｇ｜ｃＮ??ＩＣｆ－ｅｐｉｍｓｒａｓｅ?＿??Ｕ?ＧＩｃＮＡｃ??―斤三?Ｉ?２－Ｃ－ｓｕｌｆｏｔｒａｒ＼３ｆｅｒａＢＢ，?Ｓ－Ｏ－ｓｊｌｆｃｆａｎｓｆｅｒａｓｅ＇＇?Ｓ－Ｏ－ｓｕｌｂｌｒａｎｓｆｅｒａｓｅ??＿?ｒ＊?「?一??．?６Ｓ?６５?６Ｓ?ＳＳ?６Ｓ?６Ｓ?６Ｓ??Ｔｒｉｓａｌｆａｔｅ?ｄ－Ｄｍａｒｎ?Ｕｎｄｅｒｎｄｆａｔｅ?ｄｏｎｕｉｓ?ＡＴ?ＨＩ?ｂｉｎｄｉｎｇ?ｓｉｔｅ?ＴｒｉｓｏｔｆａＪｅ?ｄｏｍａｉｎ??圖１．３肝素的生物合成??Ｆｉｇｕｒｅ?１．３?Ｈｅｐａｒｉｎ?ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ??１．２肝素藥物的發(fā)展歷史??肝素的抗凝性質(zhì)是在１９１６年由Ｈｏｗｅｌｌ教授實驗室的醫(yī)學(xué)生在分離促凝血??磷脂時偶然發(fā)現(xiàn)［６１］，在他畢業(yè)之后他的導(dǎo)師繼續(xù)進(jìn)行研宄這種抗凝劑，改進(jìn)了提??取方法，１９２５年利用丙酮沉淀提取出現(xiàn)在熟知肝素的首批粗制品。肝素的商業(yè)??潛力從一開始就被認(rèn)識到，第一個肝素商業(yè)化生產(chǎn)是由Ｈｙｎｓｏｎ，?Ｗｅｓｔｃｏｔｔ和??Ｄｕｎｎｉｎｇ在２０世紀(jì)２０年代初進(jìn)行的。最初肝素提取自狗的肝臟，不適合大規(guī)模??制備，而且效力低，大約５?Ｕ／ｍｇ，純度低于５％，因此它對動物或人體毒性太大，??主要用于體外研宄工作。２０世紀(jì)３０年代，Ｃｈａｒｌｅｓ和Ｓｃｏｔｔ對純化過程進(jìn)行了重??大改進(jìn)，他們還將組織來源從狗肝或牛肝改為牛肺，后者更便宜，產(chǎn)量更高［６２］。??同時，肝素的臨床抗血栓效果得到較好的驗證［６３］。??１９３９年，牛肝素己經(jīng)被ＦＤＡ認(rèn)可，肝素作為藥物產(chǎn)品首次在美國上市。牛??肺一直是肝素生產(chǎn)的原料，直到２０世紀(jì)５０年代中后期，其他

圖１．４?０ＳＣＳ的結(jié)構(gòu)??


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