多肽的化學修飾往往可以改善其生物活性和藥代性質(zhì)。因此,發(fā)展多肽位點選擇性修飾的方法對肽類藥物的研發(fā)具有重要的意義。本論文圍繞利用多肽骨架導向的、鈀催化介導的苯丙氨酸和色氨酸側鏈C（sp²）-H選擇性烯基化修飾展開研究,主要分為以下兩部分:一、發(fā)展了苯丙氨酸殘基δ-C（sp²）-H的烯基化及大環(huán)化反應。該方法利用苯丙氨酸C端的酰胺骨架作為導向基團與金屬鈀發(fā)生配位活化苯丙氨酸臨近的C-H鍵,該烯基化反應對不同序列的二肽底物都具有很好的兼容性,這種新的化學工具可以順利地應用到多肽與雙烯小分子的偶聯(lián),也可以應用到多肽與丙烯�；揎椀慕z氨酸的拼接。在大環(huán)多肽的合成中,對不同尺寸大小及不同序列的線肽環(huán)化都具有很好的兼容性。同時,我們的研究表明,鈀催化多肽骨架導向的烯基化修飾具有方向性,遵循“N-to-C”方向。結合本課題組前期發(fā)展的,遵循“C-to-N”方向的鈀催化多肽N端丙氨酸β-C（sp³）-H芳基化方法,我們實現(xiàn)了具有區(qū)域選擇性的雙環(huán)肽的一鍋法合成成為可能。二、發(fā)展了一種色氨酸側鏈C₂和C₄

【文章來源】：南京大學江蘇省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：178 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

aa的核磁氫譜

南京大學博士畢業(yè)論文42圖2.43aa的HMBC二維核磁基于優(yōu)化好的條件，開始嘗試該反應體系的底物適用范圍（圖2.5）。首先，使用二肽（1a）作為模型底物與各種結構的烯烴發(fā)生反應，丙烯酸甲酯（2a）和丙烯酸叔丁酯（2b）均可與（1a）發(fā)生反應，分別可以93％和80％的產(chǎn)率得到相應的目標產(chǎn)物。丁-3-烯-2-酮（2c）和N，N-二甲基丙烯酰胺（2d）也是較好的烯烴底物，反應分別以81％和90％的高產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。因為未活化烯烴活性低且反應位點難以控制，所以Pd催化芳環(huán)的烯基化通常對未活化烯烴具有很大的挑戰(zhàn)性。不過令我們高興的是，底物（1a）與未活化的苯乙烯（2e）以及3,3-二甲基丁-1-烯（2g）均可以良好的收率發(fā)生反應。接著，嘗試更為復雜的烯烴底物，熒光基團修飾的底物（2f）與二肽（1a）也可以順利反應，以69％的產(chǎn)率獲得目標產(chǎn)物，證明了這種方法對烯烴底物的廣泛適用性。接下來，嘗試不同二肽序列是否會影響反應的效率，將二肽底物（1a）中的Gly替換為Ala、Ile、t-Leu、Asp均可以較高的產(chǎn)率拿到目標產(chǎn)物（3ba-3ea）。總之，上述結果表明二肽的酰胺鍵作為導向基團，可以有效地促進苯丙氨酸殘基δ-C(sp2)-H的位點選擇性烯基化。

南京大學博士畢業(yè)論文461518181818181824172621圖2.9鈀催化苯丙氨酸殘基δ-C(sp2)-H烯基化構建環(huán)肽圖2.107c的核磁氫譜


本文編號：3249268