聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly（ADP-ribose）polymerase,PARP-1]是PARP家族中承擔(dān)功能最多且研究最多的亞型,被認為是癌癥治療的潛在靶點。PARP-1參與真核細胞中DNA修復(fù)和細胞死亡的調(diào)節(jié),它是乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等疾病研究的重要靶點。本論文以PARP-1的抑制劑為研究對象,利用多種機器學(xué)習(xí)算法對PARP-1抑制劑進行高低活性分類研究、分子骨架聚類研究以及生物活性的定量構(gòu)效關(guān)系研究。本研究的具體工作內(nèi)容如下:（1）采用支持向量機（SVM）和隨機森林（RF）算法構(gòu)建了 PARP-1抑制劑的高低活性分類模型。本文首次建立了包含2416個PARP-1抑制劑的數(shù)據(jù)庫,IC50值在0.21 nM到210000 nM左右。以50～500 nM為閾值來劃分高低活性:即活性值小于或等于50 nM的化合物為高活性化合物,大于或等于500nM的為低活性化合物,在二者之間的化合物舍去,得到了包含1637個高低活性化合物的數(shù)據(jù)集。通過隨機分層抽樣的方式將1637個化合物劃分為訓(xùn)練集和測試集,訓(xùn)練集的1227個化合物用于建立模型,而測試集中的410個化合物用于驗證所建模型的... 

【文章來源】：北京化工大學(xué)北京市 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：89 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１－１?ＰＡＲＰ－１的生物結(jié)構(gòu)示意圖??．－ｕａｒｍａｎｒｃｔｕｒｅ－

為不同的小類，目的是發(fā)現(xiàn)高活性ＰＡＲＰ－１抑制劑的分子骨架。??２．１建立ＰＡＲＰ－１抑制劑數(shù)據(jù)庫??２．１．１數(shù)據(jù)收集??通過檢索ＣｈＥＭＢｌＪ３＇Ｒｅａｘｙ、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ［３８］等數(shù)據(jù)庫來下載相關(guān)文獻，收集了?２６７５??個ＰＡＲＰ－１抑制劑［４，２８，２９，３２＿３４，３７＿１３４卩經(jīng)過數(shù)據(jù)的清洗、去重，最終得到包含２４１６個化??合物的ＰＡＲＰ－１抑制劑數(shù)據(jù)庫，它們的生物活性ＩＣ５〇（半數(shù)抑制濃度）值在０．２１?ｎＭ到??２１００００ｎＭ范圍內(nèi)，化合物的生物活性值分布如圖２－１所示。由于數(shù)據(jù)來源于多篇文??獻，所以測定ＩＣ５〇值的實驗方法不盡相同，即使同一種實驗方法，不同實驗室測得的??數(shù)據(jù)也會有偏差，故在數(shù)據(jù)清洗時將針對一個化合物使用同一種實驗方法測得的活性??值相差２個數(shù)量級的化合物刪除。??４．０％?Ｆｊ?￣??＞，３．０％?ｎ??ｓ?１?州?ｒ?ｎ?ｎ?ｎ??１２．０％?ｎ?Ｊ?＇?＿ｍｒ?－ｊ－ｒ??ｌ?ｒ?－Ｔ?ｎ￣ｉ??Ｕｍ?－?－ｊ－，??１．０％?［ｒｕｎ－?＿Ｔ?＿?ｒ??〇？〇％?Ｌｒ－—ｎｉ．?１１１１１１．．．Ｕ?Ｉ?Ｉ?１Ｊ．．．ＩＪ?１，１?］Ｊ，ｌＬｊＪｉ．，ｌｍｌＪＪＪ，ｌ，ｊ－［川丨［１，１?ＩＨＩ?ｋｌｌｉ?＿＿—??１０?１０?１０?１０?１０?１０?１０??Ａｃｔｉｖｉｔｙ?Ｖａｌｕｅ?（ＩＣｓ〇／ｎＭ）??圖２－１所有化合物ＩＣ５〇值頻率分布直方圖??Ｆｉｇ．?２－１?Ｔｈｅ?ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ?ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ?ｈｉｓｔｏｇｒａｍ?ｏｆ?ＩＣ５０?ｖａｌｕｅｓ?ｏｆ?ａｌｌ?ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ??１１?

分高低活性，即活性值小于或等于５０?ｎＭ的化合物為高活性化合物，標??記為‘１’；大于或等于５００?ｎＭ的為低活性化合物，標記為‘０’，ＩＣ５〇在二者之間的??化合物不用于建模，此時的數(shù)據(jù)集由１６３７個化合物組成。??為了觀察兩個閾值劃分的情況，計算了化合物的１６６個ＭＡＣＣＳ描述符［１３５１作為??輸入特征向量，通過ＳＯＮＮＩＡ程序的Ｋｏｈｏｎｅｎ自組織映射［１３６］?（Ｓｅｌｆ－Ｏｒｇａｎｉｚｉｎｇ?Ｍａｐ，??ＳＯＭ）將高維空間中的點映射到二維平面，并在降維之后進行無監(jiān)督聚類，如圖２－２??所示，綠色方格代表落在此坐標格中的化合物都是低活性，紅色的代表化合物都是高??活性，黑色的代表此坐標格中高低活性化合物都有，白色區(qū)域表示沒有化合物。從圖??中可以看出，在兩種閾值下高低活性化合物分布都沒有出現(xiàn)特別集中的情況，且沖突??的格子較多，這應(yīng)該是數(shù)據(jù)本身的原因。由于單個閾值沒有辦法確定閾值左右化合物??的高低活性，所以后續(xù)選擇了以５０?ｎＭ和５００?ｎＭ為閾值來完成高低活性分類實驗。??Ｉ?嗔—ｖ?—Ｊｉ—?＿??ｉ?ｍ－ｒ：：：：：￣■—ｉ?／?＂＼ｒ，??Ｎｏｎｅ?ｗｅａｋｌｙａｃｔｉｖｅ?ｈｉｇｈｌｙａｃｔｉｖｅ?ｃｏｎｆｉｌｉｃｔ?Ｎｏｎｅ?ｗｅａｋｌｙａｃｔｉｖｅ?ｈｉｇｈｌｙａｃｔｉｖｅ?ｃｏｎｆｉｌｉｃｔ??圖２－２利用自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法聚類圖：紅色和綠色分別表示高活性和低活性，黑色表示既??有高活性又有低活性化合物（左）包含２１７８個化合物，閾值為ｌＯＯｎＭ?；（右）包含１６３７??個化合物，閾值為５０和５００?ｎＭ??Ｆｉｇ．?２－２?Ｃｌｕｓｔｅｒ?ｇｒａｐｈ?ｗｉｔｈ?ｓｅｌｆ－ｏｒｇａｎ

【參考文獻】：
期刊論文
[1]自適應(yīng)確定DBSCAN算法參數(shù)的算法研究[J]. 李文杰,閆世強,蔣瑩,張松芝,王成良.  計算機工程與應(yīng)用. 2019(05)

博士論文
[1]PARP抑制劑抗腫瘤機制和耐藥機制研究[D]. 陳華東.中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所) 2019

碩士論文
[1]非胰腺分泌型磷脂酶A2抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究[D]. 張聲德.北京化工大學(xué) 2019



本文編號：3228127