聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly（ADP-ribose）polymerase,PARP-1]是PARP家族中承擔(dān)功能最多且研究最多的亞型,被認(rèn)為是癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。PARP-1參與真核細(xì)胞中DNA修復(fù)和細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié),它是乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等疾病研究的重要靶點(diǎn)。本論文以PARP-1的抑制劑為研究對(duì)象,利用多種機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)PARP-1抑制劑進(jìn)行高低活性分類研究、分子骨架聚類研究以及生物活性的定量構(gòu)效關(guān)系研究。本研究的具體工作內(nèi)容如下:（1）采用支持向量機(jī)（SVM）和隨機(jī)森林（RF）算法構(gòu)建了 PARP-1抑制劑的高低活性分類模型。本文首次建立了包含2416個(gè)PARP-1抑制劑的數(shù)據(jù)庫,IC50值在0.21 nM到210000 nM左右。以50～500 nM為閾值來劃分高低活性:即活性值小于或等于50 nM的化合物為高活性化合物,大于或等于500nM的為低活性化合物,在二者之間的化合物舍去,得到了包含1637個(gè)高低活性化合物的數(shù)據(jù)集。通過隨機(jī)分層抽樣的方式將1637個(gè)化合物劃分為訓(xùn)練集和測(cè)試集,訓(xùn)練集的1227個(gè)化合物用于建立模型,而測(cè)試集中的410個(gè)化合物用于驗(yàn)證所建模型的... 

【文章來源】：北京化工大學(xué)北京市 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：89 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖１－１?ＰＡＲＰ－１的生物結(jié)構(gòu)示意圖??．－ｕａｒｍａｎｒｃｔｕｒｅ－

為不同的小類，目的是發(fā)現(xiàn)高活性ＰＡＲＰ－１抑制劑的分子骨架。??２．１建立ＰＡＲＰ－１抑制劑數(shù)據(jù)庫??２．１．１數(shù)據(jù)收集??通過檢索ＣｈＥＭＢｌＪ３＇Ｒｅａｘｙ、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ［３８］等數(shù)據(jù)庫來下載相關(guān)文獻(xiàn)，收集了?２６７５??個(gè)ＰＡＲＰ－１抑制劑［４，２８，２９，３２＿３４，３７＿１３４卩經(jīng)過數(shù)據(jù)的清洗、去重，最終得到包含２４１６個(gè)化??合物的ＰＡＲＰ－１抑制劑數(shù)據(jù)庫，它們的生物活性ＩＣ５〇（半數(shù)抑制濃度）值在０．２１?ｎＭ到??２１００００ｎＭ范圍內(nèi)，化合物的生物活性值分布如圖２－１所示。由于數(shù)據(jù)來源于多篇文??獻(xiàn)，所以測(cè)定ＩＣ５〇值的實(shí)驗(yàn)方法不盡相同，即使同一種實(shí)驗(yàn)方法，不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)得的??數(shù)據(jù)也會(huì)有偏差，故在數(shù)據(jù)清洗時(shí)將針對(duì)一個(gè)化合物使用同一種實(shí)驗(yàn)方法測(cè)得的活性??值相差２個(gè)數(shù)量級(jí)的化合物刪除。??４．０％?Ｆｊ?￣??＞，３．０％?ｎ??ｓ?１?州?ｒ?ｎ?ｎ?ｎ??１２．０％?ｎ?Ｊ?＇?＿ｍｒ?－ｊ－ｒ??ｌ?ｒ?－Ｔ?ｎ￣ｉ??Ｕｍ?－?－ｊ－，??１．０％?［ｒｕｎ－?＿Ｔ?＿?ｒ??〇？〇％?Ｌｒ－—ｎｉ．?１１１１１１．．．Ｕ?Ｉ?Ｉ?１Ｊ．．．ＩＪ?１，１?］Ｊ，ｌＬｊＪｉ．，ｌｍｌＪＪＪ，ｌ，ｊ－［川丨［１，１?ＩＨＩ?ｋｌｌｉ?＿＿—??１０?１０?１０?１０?１０?１０?１０??Ａｃｔｉｖｉｔｙ?Ｖａｌｕｅ?（ＩＣｓ〇／ｎＭ）??圖２－１所有化合物ＩＣ５〇值頻率分布直方圖??Ｆｉｇ．?２－１?Ｔｈｅ?ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ?ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ?ｈｉｓｔｏｇｒａｍ?ｏｆ?ＩＣ５０?ｖａｌｕｅｓ?ｏｆ?ａｌｌ?ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ??１１?

分高低活性，即活性值小于或等于５０?ｎＭ的化合物為高活性化合物，標(biāo)??記為‘１’；大于或等于５００?ｎＭ的為低活性化合物，標(biāo)記為‘０’，ＩＣ５〇在二者之間的??化合物不用于建模，此時(shí)的數(shù)據(jù)集由１６３７個(gè)化合物組成。??為了觀察兩個(gè)閾值劃分的情況，計(jì)算了化合物的１６６個(gè)ＭＡＣＣＳ描述符［１３５１作為??輸入特征向量，通過ＳＯＮＮＩＡ程序的Ｋｏｈｏｎｅｎ自組織映射［１３６］?（Ｓｅｌｆ－Ｏｒｇａｎｉｚｉｎｇ?Ｍａｐ，??ＳＯＭ）將高維空間中的點(diǎn)映射到二維平面，并在降維之后進(jìn)行無監(jiān)督聚類，如圖２－２??所示，綠色方格代表落在此坐標(biāo)格中的化合物都是低活性，紅色的代表化合物都是高??活性，黑色的代表此坐標(biāo)格中高低活性化合物都有，白色區(qū)域表示沒有化合物。從圖??中可以看出，在兩種閾值下高低活性化合物分布都沒有出現(xiàn)特別集中的情況，且沖突??的格子較多，這應(yīng)該是數(shù)據(jù)本身的原因。由于單個(gè)閾值沒有辦法確定閾值左右化合物??的高低活性，所以后續(xù)選擇了以５０?ｎＭ和５００?ｎＭ為閾值來完成高低活性分類實(shí)驗(yàn)。??Ｉ?嗔—ｖ?—Ｊｉ—?＿??ｉ?ｍ－ｒ：：：：：￣■—ｉ?／?＂＼ｒ，??Ｎｏｎｅ?ｗｅａｋｌｙａｃｔｉｖｅ?ｈｉｇｈｌｙａｃｔｉｖｅ?ｃｏｎｆｉｌｉｃｔ?Ｎｏｎｅ?ｗｅａｋｌｙａｃｔｉｖｅ?ｈｉｇｈｌｙａｃｔｉｖｅ?ｃｏｎｆｉｌｉｃｔ??圖２－２利用自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法聚類圖：紅色和綠色分別表示高活性和低活性，黑色表示既??有高活性又有低活性化合物（左）包含２１７８?jìng)�(gè)化合物，閾值為ｌＯＯｎＭ?；（右）包含１６３７??個(gè)化合物，閾值為５０和５００?ｎＭ??Ｆｉｇ．?２－２?Ｃｌｕｓｔｅｒ?ｇｒａｐｈ?ｗｉｔｈ?ｓｅｌｆ－ｏｒｇａｎ

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]自適應(yīng)確定DBSCAN算法參數(shù)的算法研究[J]. 李文杰,閆世強(qiáng),蔣瑩,張松芝,王成良.  計(jì)算機(jī)工程與應(yīng)用. 2019(05)

博士論文
[1]PARP抑制劑抗腫瘤機(jī)制和耐藥機(jī)制研究[D]. 陳華東.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所) 2019

碩士論文
[1]非胰腺分泌型磷脂酶A2抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究[D]. 張聲德.北京化工大學(xué) 2019



本文編號(hào)：3228127