癌癥是一大類體內出現異常細胞并可能入侵或擴散到身體其他部位的疾病。2018年的最新報道數據顯示,全球960萬新增癌癥死亡病例中亞洲約占70%,其中,嚴重危害到人類身體健康及生命的腫瘤類型當屬肺癌和乳腺癌。目前,癌癥治療仍是采用傳統(tǒng)的治療方法,如放療,手術和化療�；煻嗍遣捎眉毎拘缘目鼓[瘤藥物,具有不同程度的副作用。為減少藥物的毒副作用,分子靶向治療近來年成為癌癥治療領域的熱點。與乳腺癌相關的雌激素相關γ受體（ERRγ）和與肺癌相關的布魯頓的酪氨酸激酶（BTK）已被證實為非常重要的癌癥相關生物靶點。本論文主要分為兩部分:第一部分是研究雌激素相關γ受體反向激動劑。首先將已報道的結構明確且有活性的ERRγ反向激動劑分子收集成庫;然后查閱并下載ERRγ受體的PDB蛋白結晶,借助SYBYL軟件中的對接技術,將作用于ERRγ受體的反向激動劑對接到活性口袋,發(fā)現小分子與蛋白的作用規(guī)律,其中的重要氨基酸殘基有谷氨酸275（Glu275）、精氨酸316（Arg316）和酪氨酸326（Tyr326）等;之后通過計算機輔助藥物設計研究ERRγ小分子的定量構效關系,根據得到的規(guī)律設計出新型骨架的雙苯磺酰胺結... 

【文章來源】：齊魯工業(yè)大學山東省

【文章頁數】：122 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

研究思路示意圖

2.1 ERRγ 的結構及信號通路2.1.1 ERRγ 的結構ERRγ 具有與核受體超家族其他成員一樣的結構特征，如圖 2.2 所示，由左向右分別是 N 末端激活功能區(qū)（AF-1）、DNA 結合域（DBD）、鉸鏈區(qū)域（hinge）、配體結合結構域（LBD）和 C 末端 AF-2 結構域。這些功能區(qū)的作用分別是：AF-1區(qū)域參與受體的轉錄調控；DBD 高度保守區(qū)域，與 DNA 元件結合，序列為TCAAGGTCA，被定義為雌激素相關受體的響應元素；LBD 與配體相結合而引起受體構象發(fā)生改變；AF-2 結構域與共激活因子和共抑制因子相互作用[38]。由于ERRγ 與 ERRα 和 β 共享 DNA 結合域，因此它們的轉錄調節(jié)功能相似并且會在它們共同存在表達的細胞中發(fā)生表達功能重疊。例如，ERRα 和 ERRγ 均可促進骨骼肌和心肌的氧化能力[39-41]，ERRβ 和 ERRγ 均可調節(jié)心臟、腎臟、胃、骨骼肌和滋養(yǎng)細胞中對離子穩(wěn)態(tài)有重要作用的基因[42-44]。但是，ERRγ 能控制代謝的過程，而ERRα 和 β 不涉及此過程[45-48]。

齊魯工業(yè)大學碩士學位論文會降低代謝能力和損害空間學習和記憶形成[90]。ERRγ 與 ER功能以維持全身能量平衡。選擇性減少 ERRβ 在中樞神經系ERRγ 表達會減少神經肽 Y 的表達。反過來會增強胰島素敏說明中樞神經系統(tǒng)的 ERRβ/ERRγ 比值對能量穩(wěn)態(tài)至關重要γ 反向激動劑的研究進展為止由于缺乏內源性的 ERRγ 配體，對于研究 ERRγ 激活下性受阻。對 ERRγ 生物學深入理解的關鍵是設計或鑒定出可體在細胞和體內發(fā)揮生物功能過程的選擇性調節(jié)劑，包括激前已報道的 ERRγ 調節(jié)劑有 4 個，結構如圖 2.4 所示。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]2014年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J]. 陳萬青,李賀,孫可欣,鄭榮壽,張思維,曾紅梅,鄒小農,顧秀瑛,赫捷.  中華腫瘤雜志. 2018 (01)
[2]Bruton酪氨酸激酶Btk的生物學特性研究進展[J]. 李慶偉,蘆靜,劉欣.  遼寧師范大學學報(自然科學版). 2010(01)



本文編號：3223701