癌癥是一大類體內(nèi)出現(xiàn)異常細胞并可能入侵或擴散到身體其他部位的疾病。2018年的最新報道數(shù)據(jù)顯示,全球960萬新增癌癥死亡病例中亞洲約占70%,其中,嚴重危害到人類身體健康及生命的腫瘤類型當屬肺癌和乳腺癌。目前,癌癥治療仍是采用傳統(tǒng)的治療方法,如放療,手術(shù)和化療�；煻嗍遣捎眉毎拘缘目鼓[瘤藥物,具有不同程度的副作用。為減少藥物的毒副作用,分子靶向治療近來年成為癌癥治療領(lǐng)域的熱點。與乳腺癌相關(guān)的雌激素相關(guān)γ受體（ERRγ）和與肺癌相關(guān)的布魯頓的酪氨酸激酶（BTK）已被證實為非常重要的癌癥相關(guān)生物靶點。本論文主要分為兩部分:第一部分是研究雌激素相關(guān)γ受體反向激動劑。首先將已報道的結(jié)構(gòu)明確且有活性的ERRγ反向激動劑分子收集成庫;然后查閱并下載ERRγ受體的PDB蛋白結(jié)晶,借助SYBYL軟件中的對接技術(shù),將作用于ERRγ受體的反向激動劑對接到活性口袋,發(fā)現(xiàn)小分子與蛋白的作用規(guī)律,其中的重要氨基酸殘基有谷氨酸275（Glu275）、精氨酸316（Arg316）和酪氨酸326（Tyr326）等;之后通過計算機輔助藥物設(shè)計研究ERRγ小分子的定量構(gòu)效關(guān)系,根據(jù)得到的規(guī)律設(shè)計出新型骨架的雙苯磺酰胺結(jié)... 

【文章來源】：齊魯工業(yè)大學山東省

【文章頁數(shù)】：122 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

研究思路示意圖

2.1 ERRγ 的結(jié)構(gòu)及信號通路2.1.1 ERRγ 的結(jié)構(gòu)ERRγ 具有與核受體超家族其他成員一樣的結(jié)構(gòu)特征，如圖 2.2 所示，由左向右分別是 N 末端激活功能區(qū)（AF-1）、DNA 結(jié)合域（DBD）、鉸鏈區(qū)域（hinge）、配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（LBD）和 C 末端 AF-2 結(jié)構(gòu)域。這些功能區(qū)的作用分別是：AF-1區(qū)域參與受體的轉(zhuǎn)錄調(diào)控；DBD 高度保守區(qū)域，與 DNA 元件結(jié)合，序列為TCAAGGTCA，被定義為雌激素相關(guān)受體的響應(yīng)元素；LBD 與配體相結(jié)合而引起受體構(gòu)象發(fā)生改變；AF-2 結(jié)構(gòu)域與共激活因子和共抑制因子相互作用[38]。由于ERRγ 與 ERRα 和 β 共享 DNA 結(jié)合域，因此它們的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能相似并且會在它們共同存在表達的細胞中發(fā)生表達功能重疊。例如，ERRα 和 ERRγ 均可促進骨骼肌和心肌的氧化能力[39-41]，ERRβ 和 ERRγ 均可調(diào)節(jié)心臟、腎臟、胃、骨骼肌和滋養(yǎng)細胞中對離子穩(wěn)態(tài)有重要作用的基因[42-44]。但是，ERRγ 能控制代謝的過程，而ERRα 和 β 不涉及此過程[45-48]。

齊魯工業(yè)大學碩士學位論文會降低代謝能力和損害空間學習和記憶形成[90]。ERRγ 與 ER功能以維持全身能量平衡。選擇性減少 ERRβ 在中樞神經(jīng)系ERRγ 表達會減少神經(jīng)肽 Y 的表達。反過來會增強胰島素敏說明中樞神經(jīng)系統(tǒng)的 ERRβ/ERRγ 比值對能量穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要γ 反向激動劑的研究進展為止由于缺乏內(nèi)源性的 ERRγ 配體，對于研究 ERRγ 激活下性受阻。對 ERRγ 生物學深入理解的關(guān)鍵是設(shè)計或鑒定出可體在細胞和體內(nèi)發(fā)揮生物功能過程的選擇性調(diào)節(jié)劑，包括激前已報道的 ERRγ 調(diào)節(jié)劑有 4 個，結(jié)構(gòu)如圖 2.4 所示。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]2014年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J]. 陳萬青,李賀,孫可欣,鄭榮壽,張思維,曾紅梅,鄒小農(nóng),顧秀瑛,赫捷.  中華腫瘤雜志. 2018 (01)
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本文編號：3223701