隨著理論方法和計(jì)算機(jī)技術(shù)的快速發(fā)展,生物體系的理論與計(jì)算模擬可以展示蛋白質(zhì)和酶等體系的微觀結(jié)構(gòu)及其動(dòng)態(tài)演變性質(zhì),在藥物設(shè)計(jì)與篩選、藥物與蛋白作用機(jī)理解釋等方面起到了重要的作用。然而,生物體系的計(jì)算模擬在具有特定生物功能的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)以及靜電描述等方面仍然面臨著一些挑戰(zhàn)。通常,我們研究的生物體系涉及成千上萬(wàn)個(gè)原子,結(jié)構(gòu)復(fù)雜,分子骨架具有較大的柔性、自由度較高,分子構(gòu)象轉(zhuǎn)變的勢(shì)能面崎嶇且存在無(wú)數(shù)個(gè)能量極小點(diǎn)和亞穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu),傳統(tǒng)基于力場(chǎng)的分子動(dòng)力學(xué)模擬無(wú)法在較長(zhǎng)時(shí)間尺度下追蹤生物分子在整個(gè)勢(shì)能面上的構(gòu)象變化。因此,如何在有限的時(shí)間內(nèi)盡可能地遍歷構(gòu)象空間,是一個(gè)亟需解決的問(wèn)題。另一方面,雖然分子力場(chǎng)方法的計(jì)算量（隨原子個(gè)數(shù)呈平方次增長(zhǎng)）遠(yuǎn)小于量子化學(xué)計(jì)算（呈3～6次冪增長(zhǎng)）,但是,傳統(tǒng)的分子力場(chǎng)模型中原子電荷值是預(yù)先設(shè)定的固定值,無(wú)法描述生物體系中氫鍵作用及帶電基團(tuán)的靜電極化效應(yīng)。如何將量子化學(xué)計(jì)算引入分子模擬、精確地描述體系的極化效應(yīng),也是一個(gè)重要的科學(xué)問(wèn)題。在本文中,我們針對(duì)上述兩個(gè)問(wèn)題,圍繞如何“更快”地觀察到結(jié)構(gòu)的變化以及如何“更精確”地描述體系中的極化效應(yīng)等問(wèn)題開(kāi)展系統(tǒng)的理論研究,分別發(fā)展... 

【文章來(lái)源】：南京大學(xué)江蘇省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：157 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 生物分子體系簡(jiǎn)介
    1.2 生物模擬計(jì)算方法簡(jiǎn)介
        1.2.1 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        1.2.2 增強(qiáng)采樣技術(shù)研究現(xiàn)狀
        1.2.3 生物體系中靜電極化效應(yīng)
    1.3 本論文主要內(nèi)容
第二章 理論研究方法
    2.1 量子力學(xué)（QM）
    2.2 分子力學(xué)（MM）
    2.3 分子模擬
        2.3.1 蒙特卡羅模擬（MC）
        2.3.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬（MD）
    2.4 增強(qiáng)采樣原理
        2.4.1 傘型采樣
        2.4.2 Meta Dynamics
    2.5 統(tǒng)計(jì)分析方法
        2.5.1 徑向分布函數(shù)
        2.5.2 正則模分析
        2.5.3 主成分分析
第三章 數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的蛋白質(zhì)構(gòu)象增強(qiáng)采樣方法
    3.1 引言
    3.2 終態(tài)結(jié)構(gòu)未知的DA2增強(qiáng)采樣方法
        3.2.1 計(jì)算模型
        3.2.2 DA2計(jì)算結(jié)果
    3.3 終態(tài)結(jié)構(gòu)已知的teDA2增強(qiáng)采樣方法
        3.3.1 計(jì)算模型
        3.3.2 teDA2計(jì)算結(jié)果
    3.4 DA2方法的改進(jìn)
        3.4.1 三維空間的旋轉(zhuǎn)操作
        3.4.2 Metropolis能量判斷
        3.4.3 幾何結(jié)構(gòu)判斷
        3.4.4 測(cè)試結(jié)果
    3.5 本章小結(jié)
第四章 靜電極化模型及其在藥物分子與生物膜中的應(yīng)用
    4.1 引言
    4.2 不同靜電環(huán)境下的介電常數(shù)
    4.3 熵與極性調(diào)控的藥物分子在膜中的分配與輸運(yùn)
        4.3.1 顯式極化模型
        4.3.2 隱式極化模型
        4.3.3 兩種極化模型預(yù)測(cè)logP
        4.3.4 中性的藥物分子較質(zhì)子化的藥物更容易穿過(guò)細(xì)胞膜
a會(huì)隨著位置的變化發(fā)生改變">        4.3.5 藥物分子的pK_a會(huì)隨著位置的變化發(fā)生改變
        4.3.6 熵和極性是藥物分子穿膜的重要因素
        4.3.7 logP的快速預(yù)測(cè)
    4.4 本章小結(jié)
第五章 博士期間其他工作介紹
    5.1 菌毛蛋白Geobacter sulfurreducens Pili導(dǎo)電率的計(jì)算
    5.2 電場(chǎng)下生物分子開(kāi)關(guān)的分子動(dòng)力學(xué)模擬
第六章 全文總結(jié)與展望
參考文獻(xiàn)
附錄A 附錄
博士學(xué)位期間發(fā)表論文和參加學(xué)術(shù)會(huì)議情況
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]外部電場(chǎng)下水分子間靜電相互作用的分子動(dòng)力學(xué)研究（英文）[J]. 朱強(qiáng),闞子規(guī),馬晶.  電化學(xué). 2017(04)
[2]Theoretical study of interactions between human adult hemoglobin and acetate ion by polarizable force field and fragmentation quantum chemistry methods[J]. YAN XiuFen,JIANG Nan & MA Jing School of Chemistry and Chemical Engineering,Institute of Theoretical and Computational Chemistry,Key Laboratory of Mesoscopic Chemistry of MOE,Nanjing University,Nanjing 210093,China.  Science in China（Series B:Chemistry）. 2009(11)



本文編號(hào)：3147823