葡聚糖-藥物鍵合物膠束阿爾茨海默癥多藥聯(lián)合治療體系
發(fā)布時間：2021-04-02 04:03
目前阿爾茨海默癥（AD）發(fā)病人數(shù)龐大,治療成本昂貴,且非特異性納米藥物遞送體系阻止了藥物在病變部位的累積,限制了藥物在AD治療中的有效作用,因此,迫切需要開發(fā)新型有效的響應(yīng)性藥物遞送體系。鑒于此,針對AD腦內(nèi)存在葡萄糖代謝異常和氧化應(yīng)激的癥狀,本文設(shè)計合成了兩種新型的刺激響應(yīng)性葡聚糖-藥物鍵合體系（polymer-drug conjugate,PDC）,能夠方便地制備和控制釋放藥物,按需遞送藥物。之后并對其結(jié)構(gòu)和性能進(jìn)行了研究,研究內(nèi)容如下:（1）首先通過酰胺反應(yīng)合成了苯硼酸修飾的那格列奈（NA-APBA）和維生素E琥珀酸酯（VES-APBA）單體;之后,通過苯硼酸的雙羥基與葡聚糖的鄰二醇的反應(yīng)成功合成了葡萄糖和ROS響應(yīng)性的Dex-APBA-NA和Dex-APBA-VES PDC,并分別獨立包載胰島素形成NA/INS和VES/INS膠束,1H-NMR和FT-IR的測試驗證了其結(jié)構(gòu)。體外釋放實驗結(jié)果表明,PDC載藥膠束NA/INS和VES/INS在葡萄糖和H2O2條件下能快速斷裂,鍵合藥物和包載的藥物同步釋放。（2）NA...
【文章來源】：天津工業(yè)大學(xué)天津市
【文章頁數(shù)】：88 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
阿爾茨海默氏病發(fā)展過程中Tau纏結(jié)過程[38]
NA和脂質(zhì)的活性氧和活性氮；5）線粒體功能障礙；6）促炎和促死亡級聯(lián)反應(yīng)的激活[44]。在功能上，胰島素/IG抵抗會導(dǎo)致膽堿能穩(wěn)態(tài)所需的靶基因下調(diào)，并且損害介導(dǎo)神經(jīng)元可塑性，記憶力和認(rèn)知能力的系統(tǒng)[45]。從本質(zhì)上講，AD被認(rèn)為是一種同時具有胰島素抵抗和胰島素缺乏的腦糖尿病，腦組織內(nèi)更高的葡萄糖濃度，更低的糖酵解通量與AD的嚴(yán)重程度相關(guān)，因此我們將AD也稱為“3”型糖尿脖[46]。另外，臨床試驗已經(jīng)證實，單劑量鼻內(nèi)胰島素給藥能改善AD患者的認(rèn)知狀況，經(jīng)多次治療后，顯著改善了AD患者的認(rèn)知能力[47]。圖1-2AD腦中神經(jīng)元胰島素信號的受損[48-49]Figure1-2ImpairedneuronalinsulinsignalinginAlzheimer’sdisease(AD)
天津工業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文41.1.2.4氧化應(yīng)激假說線粒體中電子傳輸鏈的副產(chǎn)物過度積累，例如過氧化氫自由基，超氧化物自由基和羥基自由基都會引起氧化應(yīng)激，即活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的產(chǎn)生與抗氧化防御系統(tǒng)之間的嚴(yán)重失衡，并可能導(dǎo)致AD細(xì)胞氧化損傷和細(xì)胞死亡[50-51]。越來越多的證據(jù)表明，Aβ斑塊直接干擾電子傳輸鏈并產(chǎn)生自由基，從而增加了氧化應(yīng)激。這些自由基具有很高的反應(yīng)活性，它們也可與一氧化氮反應(yīng)，導(dǎo)致形成了另一種高反應(yīng)活性的氧化態(tài)過氧亞硝酸鹽自由基。除此之外，AD期間產(chǎn)生的自由基可能導(dǎo)致DNA（脫氧核糖核酸）鏈的氧化和斷裂，DNA蛋白的交聯(lián)甚至DNA堿基對修飾[52]。另一方面，據(jù)報道氧化應(yīng)激會導(dǎo)致某些蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的氧化和糖基化，并可能導(dǎo)致高級糖基化終產(chǎn)物的形成，從而進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥[53]。存在于內(nèi)嗅皮層、海馬、額葉皮層和杏仁核中的神經(jīng)元更容易受到氧化亞硝基應(yīng)激和AD進(jìn)一步發(fā)展的損害。此外，氧化應(yīng)激還被認(rèn)為與胰島素抵抗有關(guān)，增長的自由基導(dǎo)致胰島素分泌降低[54]。胰島素分泌減少導(dǎo)致葡萄糖代謝和能量產(chǎn)生受損，而線粒體是細(xì)胞產(chǎn)生能量的關(guān)鍵細(xì)胞器，對于維持神經(jīng)元正常的生理功能具有重要的意義。因此，由線粒體功能障礙引起的活性氧（ROS）的異常產(chǎn)生可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡，線粒體氧化應(yīng)激是阿爾茨海默病的關(guān)鍵病理因素。目前抗氧化藥劑（如維生素E）在AD治療的研究已經(jīng)開展[55]。圖1-3AD發(fā)展過程中的氧化應(yīng)激[56]Figure1-3OxidativestressinADprogression.
本文編號：3114547
【文章來源】：天津工業(yè)大學(xué)天津市
【文章頁數(shù)】：88 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
阿爾茨海默氏病發(fā)展過程中Tau纏結(jié)過程[38]
NA和脂質(zhì)的活性氧和活性氮；5）線粒體功能障礙；6）促炎和促死亡級聯(lián)反應(yīng)的激活[44]。在功能上，胰島素/IG抵抗會導(dǎo)致膽堿能穩(wěn)態(tài)所需的靶基因下調(diào)，并且損害介導(dǎo)神經(jīng)元可塑性，記憶力和認(rèn)知能力的系統(tǒng)[45]。從本質(zhì)上講，AD被認(rèn)為是一種同時具有胰島素抵抗和胰島素缺乏的腦糖尿病，腦組織內(nèi)更高的葡萄糖濃度，更低的糖酵解通量與AD的嚴(yán)重程度相關(guān)，因此我們將AD也稱為“3”型糖尿脖[46]。另外，臨床試驗已經(jīng)證實，單劑量鼻內(nèi)胰島素給藥能改善AD患者的認(rèn)知狀況，經(jīng)多次治療后，顯著改善了AD患者的認(rèn)知能力[47]。圖1-2AD腦中神經(jīng)元胰島素信號的受損[48-49]Figure1-2ImpairedneuronalinsulinsignalinginAlzheimer’sdisease(AD)
天津工業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文41.1.2.4氧化應(yīng)激假說線粒體中電子傳輸鏈的副產(chǎn)物過度積累，例如過氧化氫自由基，超氧化物自由基和羥基自由基都會引起氧化應(yīng)激，即活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的產(chǎn)生與抗氧化防御系統(tǒng)之間的嚴(yán)重失衡，并可能導(dǎo)致AD細(xì)胞氧化損傷和細(xì)胞死亡[50-51]。越來越多的證據(jù)表明，Aβ斑塊直接干擾電子傳輸鏈并產(chǎn)生自由基，從而增加了氧化應(yīng)激。這些自由基具有很高的反應(yīng)活性，它們也可與一氧化氮反應(yīng)，導(dǎo)致形成了另一種高反應(yīng)活性的氧化態(tài)過氧亞硝酸鹽自由基。除此之外，AD期間產(chǎn)生的自由基可能導(dǎo)致DNA（脫氧核糖核酸）鏈的氧化和斷裂，DNA蛋白的交聯(lián)甚至DNA堿基對修飾[52]。另一方面，據(jù)報道氧化應(yīng)激會導(dǎo)致某些蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的氧化和糖基化，并可能導(dǎo)致高級糖基化終產(chǎn)物的形成，從而進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥[53]。存在于內(nèi)嗅皮層、海馬、額葉皮層和杏仁核中的神經(jīng)元更容易受到氧化亞硝基應(yīng)激和AD進(jìn)一步發(fā)展的損害。此外，氧化應(yīng)激還被認(rèn)為與胰島素抵抗有關(guān)，增長的自由基導(dǎo)致胰島素分泌降低[54]。胰島素分泌減少導(dǎo)致葡萄糖代謝和能量產(chǎn)生受損，而線粒體是細(xì)胞產(chǎn)生能量的關(guān)鍵細(xì)胞器，對于維持神經(jīng)元正常的生理功能具有重要的意義。因此，由線粒體功能障礙引起的活性氧（ROS）的異常產(chǎn)生可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡，線粒體氧化應(yīng)激是阿爾茨海默病的關(guān)鍵病理因素。目前抗氧化藥劑（如維生素E）在AD治療的研究已經(jīng)開展[55]。圖1-3AD發(fā)展過程中的氧化應(yīng)激[56]Figure1-3OxidativestressinADprogression.
本文編號：3114547
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