卡巴他賽是經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療前列腺癌的一種新型紫杉烷類抗腫瘤藥物,特別對(duì)多烯紫杉醇藥物無效甚至耐藥的晚期前列腺癌患者作用效果顯著。但目前臨床已經(jīng)在用的卡巴他賽注射劑中含有增溶劑吐溫-80,這使得部分患者在臨床使用中易發(fā)生溶血反應(yīng),且卡巴他賽本身屬于化療藥物,腫瘤選擇性差,這使得其臨床應(yīng)用受到了極大的限制。因此,本課題擬制備卡巴他賽牛血清白蛋白納米粒,通過制劑手段改善卡巴他賽的溶解性,提高卡巴他賽的體內(nèi)生物利用度和臨床安全性,增強(qiáng)卡巴他賽臨床抗腫瘤的療效,從而達(dá)到高效低毒的治療效果,這將為卡巴他賽的進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供新的選擇。第一部分,優(yōu)化并建立卡巴他賽的體外含量測(cè)定方法,為下一步進(jìn)行卡巴他賽牛血清白蛋白納米粒的制劑工藝優(yōu)化和質(zhì)量控制提供支持;然后采用生物礦化法制備載卡巴他賽的牛血清白蛋白納米粒,對(duì)納米粒的包封率和體外泄漏率進(jìn)行分析測(cè)定,對(duì)粒徑、電位、包封率和載藥量等性質(zhì)進(jìn)行表征,通過正交設(shè)計(jì)優(yōu)化納米粒的處方工藝。第二部分,對(duì)卡巴他賽牛血清白蛋白納米粒的體外生物安全性和藥效進(jìn)行評(píng)價(jià),通過體外溶血實(shí)驗(yàn)測(cè)定納米粒的安全性,通過細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)測(cè)定納米粒的藥效。第三部分,開展卡巴他... 

【文章來源】：中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)上海市 211工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：67 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

卡巴他賽的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

卡巴他賽牛血清白蛋白納米粒的制備及抗前列腺癌作用研究-17-圖1-4卡巴他賽牛血清白蛋白納米粒HPLC圖譜Fig.1-4TheHPLCchromatogramofCBZinCBZ-BSA-Gd-NPs2、線性關(guān)系以峰面積為縱坐標(biāo)，卡巴他賽濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果如圖1-5所示，卡巴他賽在25.0~800.0μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系均良好（r>0.9999）。圖1-5卡巴他賽含量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)曲線Fig.1-5StandardcurvesforconcentrationdeterminationofCBZbyHPLC3、檢測(cè)限和定量限結(jié)果表明，卡巴他賽的定量限為18.26μg/mL，檢測(cè)限為6.125μg/mL。02.557.510minmAU0501001502002503003504000.6010.8951.1281.2201.6624.4215.5069.269

海軍軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文-20-結(jié)果表明，隨著白蛋白用量的逐漸增大，載藥量反而逐漸變小，同時(shí)粒徑也隨之增大。隨著卡巴他賽原料藥投藥量的增大，載藥量也逐漸增大，但當(dāng)投藥量為3mg時(shí)，粒徑卻大幅度增加。加卡巴他賽原料藥之前，隨著攪拌時(shí)間的增加，粒徑逐漸變小，攪拌達(dá)到一定時(shí)間后粒徑則不再變化，我們也發(fā)現(xiàn)加卡巴他賽原料藥后的攪拌時(shí)間對(duì)載藥量和粒徑的影響不大。按照正交設(shè)計(jì)法，選擇上表中3個(gè)因素，白蛋白用量、卡巴他賽的投藥量和加卡巴他賽原料藥之前的攪拌時(shí)間，以納米粒載藥量為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用3因素3水平正交設(shè)計(jì)法優(yōu)化處方工藝，最終篩選出的最優(yōu)的制備處方為：牛血清白蛋白的用量為10mg，卡巴他賽原料藥的投藥量為2mg，加卡巴他賽前的攪拌時(shí)間為60min。按最優(yōu)處方制得納米粒包封率約為63.04%，載藥量約10.51%。2、卡巴他賽牛血清白蛋白納米粒的表征（1）粒徑和Zeta電位測(cè)得CBZ-BSA-Gd-NPs粒徑為(166.1±4.7)nm，粒徑分布見圖1-6，PDI為0.256，粒徑分布較窄。Zeta電位為(-18.14±1.16)mV。圖1-6CBZ-BSA-Gd-NPs的粒徑分布結(jié)果Fig.1-6SizedistributionresultofCBZ-BSA-Gd-NPs（2）包封率和載藥量包封率和載藥量測(cè)定結(jié)果見表1-7。包封率達(dá)到60%以上，說明卡巴他賽能有效包載于白蛋白納米粒中。


本文編號(hào)：3109186