卡巴他賽是經(jīng)FDA批準用于治療前列腺癌的一種新型紫杉烷類抗腫瘤藥物,特別對多烯紫杉醇藥物無效甚至耐藥的晚期前列腺癌患者作用效果顯著。但目前臨床已經(jīng)在用的卡巴他賽注射劑中含有增溶劑吐溫-80,這使得部分患者在臨床使用中易發(fā)生溶血反應(yīng),且卡巴他賽本身屬于化療藥物,腫瘤選擇性差,這使得其臨床應(yīng)用受到了極大的限制。因此,本課題擬制備卡巴他賽牛血清白蛋白納米粒,通過制劑手段改善卡巴他賽的溶解性,提高卡巴他賽的體內(nèi)生物利用度和臨床安全性,增強卡巴他賽臨床抗腫瘤的療效,從而達到高效低毒的治療效果,這將為卡巴他賽的進一步臨床應(yīng)用提供新的選擇。第一部分,優(yōu)化并建立卡巴他賽的體外含量測定方法,為下一步進行卡巴他賽牛血清白蛋白納米粒的制劑工藝優(yōu)化和質(zhì)量控制提供支持;然后采用生物礦化法制備載卡巴他賽的牛血清白蛋白納米粒,對納米粒的包封率和體外泄漏率進行分析測定,對粒徑、電位、包封率和載藥量等性質(zhì)進行表征,通過正交設(shè)計優(yōu)化納米粒的處方工藝。第二部分,對卡巴他賽牛血清白蛋白納米粒的體外生物安全性和藥效進行評價,通過體外溶血實驗測定納米粒的安全性,通過細胞攝取實驗和細胞毒性實驗測定納米粒的藥效。第三部分,開展卡巴他... 

【文章來源】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學上海市 211工程院校

【文章頁數(shù)】：67 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

卡巴他賽的化學結(jié)構(gòu)圖

卡巴他賽牛血清白蛋白納米粒的制備及抗前列腺癌作用研究-17-圖1-4卡巴他賽牛血清白蛋白納米粒HPLC圖譜Fig.1-4TheHPLCchromatogramofCBZinCBZ-BSA-Gd-NPs2、線性關(guān)系以峰面積為縱坐標，卡巴他賽濃度為橫坐標，繪制標準曲線。結(jié)果如圖1-5所示，卡巴他賽在25.0~800.0μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系均良好（r>0.9999）。圖1-5卡巴他賽含量測定標準曲線Fig.1-5StandardcurvesforconcentrationdeterminationofCBZbyHPLC3、檢測限和定量限結(jié)果表明，卡巴他賽的定量限為18.26μg/mL，檢測限為6.125μg/mL。02.557.510minmAU0501001502002503003504000.6010.8951.1281.2201.6624.4215.5069.269

海軍軍醫(yī)大學碩士學位論文-20-結(jié)果表明，隨著白蛋白用量的逐漸增大，載藥量反而逐漸變小，同時粒徑也隨之增大。隨著卡巴他賽原料藥投藥量的增大，載藥量也逐漸增大，但當投藥量為3mg時，粒徑卻大幅度增加。加卡巴他賽原料藥之前，隨著攪拌時間的增加，粒徑逐漸變小，攪拌達到一定時間后粒徑則不再變化，我們也發(fā)現(xiàn)加卡巴他賽原料藥后的攪拌時間對載藥量和粒徑的影響不大。按照正交設(shè)計法，選擇上表中3個因素，白蛋白用量、卡巴他賽的投藥量和加卡巴他賽原料藥之前的攪拌時間，以納米粒載藥量為評價指標，采用3因素3水平正交設(shè)計法優(yōu)化處方工藝，最終篩選出的最優(yōu)的制備處方為：牛血清白蛋白的用量為10mg，卡巴他賽原料藥的投藥量為2mg，加卡巴他賽前的攪拌時間為60min。按最優(yōu)處方制得納米粒包封率約為63.04%，載藥量約10.51%。2、卡巴他賽牛血清白蛋白納米粒的表征（1）粒徑和Zeta電位測得CBZ-BSA-Gd-NPs粒徑為(166.1±4.7)nm，粒徑分布見圖1-6，PDI為0.256，粒徑分布較窄。Zeta電位為(-18.14±1.16)mV。圖1-6CBZ-BSA-Gd-NPs的粒徑分布結(jié)果Fig.1-6SizedistributionresultofCBZ-BSA-Gd-NPs（2）包封率和載藥量包封率和載藥量測定結(jié)果見表1-7。包封率達到60%以上，說明卡巴他賽能有效包載于白蛋白納米粒中。


本文編號：3109186