腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型聚合物納米藥物用于腫瘤治療的研究
發(fā)布時(shí)間：2021-03-20 17:09
惡性腫瘤的發(fā)病率居高不下,已成為人類死亡的主要原因之一。傳統(tǒng)的化療藥物均屬于非特異性細(xì)胞毒性藥物,對(duì)正常組織同樣會(huì)造成損傷,因此如何將藥物特異性地遞送到腫瘤細(xì)胞是目前癌癥治療的重點(diǎn),也是難點(diǎn)。納米載體可以同時(shí)負(fù)載多種藥物,并通過表面功能化修飾或腫瘤表達(dá)物的特異性修飾,通過被動(dòng)靶向（EPR效應(yīng)）或主動(dòng)靶向在腫瘤組織富集,實(shí)現(xiàn)腫瘤特異性遞送。腫瘤組織乏氧是實(shí)體瘤的一大主要特征,不但會(huì)誘發(fā)腫瘤血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移,而且嚴(yán)重影響腫瘤組織對(duì)化療等治療手段的敏感性。通過對(duì)納米藥物的合理設(shè)計(jì),比如通過納米藥物包載氧氣直接遞送到腫瘤細(xì)胞而有效地緩解腫瘤乏氧,或者利用腫瘤乏氧導(dǎo)致的還原微環(huán)境,激活可生物還原的化療前藥,實(shí)現(xiàn)選擇性殺傷乏氧細(xì)胞,同時(shí)降低了系統(tǒng)毒副作用。但由于腫瘤內(nèi)乏氧狀況分布不均一,臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這類生物還原性藥物無法實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的根治。而將光敏劑與生物還原性藥物同時(shí)包載進(jìn)刺激響應(yīng)型納米藥物遞送系統(tǒng)中,可實(shí)現(xiàn)光動(dòng)力-化療協(xié)同治療,產(chǎn)生“1+1>2”效應(yīng)。為了解決腫瘤乏氧和實(shí)現(xiàn)藥物的腫瘤特異性遞送,我們?cè)O(shè)計(jì)了以下三種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型聚合物納米藥物,并系統(tǒng)研究了其在腫瘤治療中的應(yīng)用。（1）設(shè)計(jì)...
【文章來源】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章頁數(shù)】：141 頁
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
第1章 緒論
1.1 癌癥現(xiàn)狀
1.2 納米藥物在腫瘤治療中的遞送
1.2.1 被動(dòng)靶向
1.2.2 主動(dòng)靶向
1.3 基于腫瘤微環(huán)境的納米藥物的設(shè)計(jì)
1.3.1 腫瘤乏氧
1.3.2 腫瘤微酸環(huán)境
1.3.3 腫瘤活性氧
1.3.4 腫瘤過表達(dá)酶
1.3.5 腫瘤還原性微環(huán)境
1.4 腫瘤協(xié)同療法
1.4.1 光動(dòng)力增強(qiáng)化療
1.4.2 多重響應(yīng)型納米藥物
1.5 本課題的設(shè)計(jì)思路
參考文獻(xiàn)
第2章 載氧的微酸響應(yīng)型聚合物納米藥物增強(qiáng)腫瘤光動(dòng)力治療
2.1 引言
2.2 實(shí)驗(yàn)材料和方法
2.2.1 試劑
2.2.2 嵌段共聚物Mal-PEG-b-PLGA的合成
2.2.3 TAT修飾的嵌段共聚物TAT-PEG-b-PLGA的合成
2.2.4 微酸響應(yīng)型嵌段共聚物DATAT-PEG-b-PLGA的合成
2.2.5 2-（叔丁氧羰氨基）乙醇胺（EABoc）的制備
2.2.6 單體甲基丙烯酸-叔丁氧羰氨基-乙胺酯（EABoc-MA）的制備
2.2.7 嵌段共聚物mPEG-b-P（EABoc-MA）的合成
2.2.8 嵌段共聚物mPEG-b-PEAMA的合成
2.2.9 嵌段共聚物mPEG-b-P（EAMA-g-PFOA）的合成
DANPCe6+PFOB)"> 2.2.10 同時(shí)包載Ce6和PFOB的納米顆粒的制備(DANPCe6+PFOB)
2@DANPCe6+PFOB在超聲作用下O2的釋放"> 2.2.11 O2@DANPCe6+PFOB在超聲作用下O2的釋放
2.2.12 小鼠乳腺癌4T1細(xì)胞培養(yǎng)
2@DANPCe6+PFOB的攝取"> 2.2.13 4T1細(xì)胞對(duì)O2@DANPCe6+PFOB的攝取
2.2.14 溶液中ROS的檢測(cè)
2.2.15 細(xì)胞ROS和乏氧水平的檢測(cè)
2.2.16 用MTT試劑檢驗(yàn)細(xì)胞毒性
2.2.17 Calcein-AM/PI活細(xì)胞/死細(xì)胞雙染試劑盒檢驗(yàn)細(xì)胞毒性
2.2.18 動(dòng)物和腫瘤模型的構(gòu)建
2@DANP在小鼠體內(nèi)的分布"> 2.2.19 O2@DANP在小鼠體內(nèi)的分布
2.2.20 抗腫瘤研究
2.2.21 免疫組化實(shí)驗(yàn)
2.3 結(jié)果與討論
2.3.1 嵌段共聚物Mal-PEG-b-PLGA的表征
DATAT-PEG-b-PLGA的表征"> 2.3.2 微酸響應(yīng)型嵌段共聚物DATAT-PEG-b-PLGA的表征
2.3.3 單體EABoc-MA的表征
2.3.4 嵌段共聚物mPEG-b-P（EAMA-g-PFOA）的表征
2@DANPCe6+PFOB的表征"> 2.3.5 納米粒子O2@DANPCe6+PFOB的表征
2.3.6 納米粒子載藥量的研究
2.3.7 pH值對(duì)4T1細(xì)胞攝取納米粒子的影響
2@DANPCe6+PFOB產(chǎn)生ROS能力的研究"> 2.3.8 O2@DANPCe6+PFOB產(chǎn)生ROS能力的研究
2.3.9 細(xì)胞毒性評(píng)估
2@DANP在腫瘤及主要臟器的分布"> 2.3.10 O2@DANP在腫瘤及主要臟器的分布
2@DANPCe6+PFOB對(duì)腫瘤增長的抑制"> 2.3.11 O2@DANPCe6+PFOB對(duì)腫瘤增長的抑制
2.3.12 免疫組化
2.4 本章小結(jié)
參考文獻(xiàn)
第3章 仿生ROS響應(yīng)型聚合物納米藥物用于光動(dòng)力與化療協(xié)同腫瘤治療
3.1 引言
3.2 實(shí)驗(yàn)材料和方法
3.2.1 試劑
3.2.2 單體BBA的合成
3.2.3 嵌段共聚物mPEG-b-PBBA的合成
3.2.4 辛�；胬髑八嶵PZp的合成
3.2.5 紅細(xì)胞的提取
3.2.6 紅細(xì)胞表面修飾iRGD制備i-RBC
3.2.7 iRGD修飾的紅細(xì)胞膜（i-RBM）的提取
Ce6+TPzp)"> 3.2.8 同時(shí)包載Ce6和TPZp的納米顆粒的制備(NPsCe6+TPzp)
3.2.9 NPs@i-RBM的制備
3.2.10 嵌段共聚物mPEG-b-PBBA及納米膠束NPs@i-RBM的表征
3.2.11 小鼠乳腺癌4T1細(xì)胞培養(yǎng)
Ce6、NPs@RBMCe6、NPs@i-RBMCe6的攝取"> 3.2.12 4T1細(xì)胞對(duì)NPsCe6、NPs@RBMCe6、NPs@i-RBMCe6的攝取
3.2.13 溶液中ROS的檢測(cè)
3.2.14 細(xì)胞ROS和乏氧水平的檢測(cè)
Ce6+TPZp中TPZp的釋放"> 3.2.15 可見光觸發(fā)的NPs@i-RBMCe6+TPZp中TPZp的釋放
3.2.16 用MTT方法檢驗(yàn)細(xì)胞毒性
3.2.17 Calcein-AM/PI活細(xì)胞/死細(xì)胞雙染試劑盒檢驗(yàn)細(xì)胞毒性
3.2.18 動(dòng)物和腫瘤模型的構(gòu)建
3.2.19 NPs@i-RBM在小鼠體內(nèi)的分布
3.2.20 腫瘤乏氧和ROS水平評(píng)估
3.2.21 抗腫瘤研究
3.2.22 免疫組化實(shí)驗(yàn)
3.2.23 統(tǒng)計(jì)學(xué)差異分析
3.3 結(jié)果與討論
3.3.1 單體的表征
3.3.2 嵌段共聚物mPEG-b-PBBA的表征
2O2溶液中的降解行為"> 3.3.3 mPEG-b-PBBA在H2O2溶液中的降解行為
3.3.4 TPZp的合成
3.3.5 iRGD修飾的紅細(xì)胞膜（i-RBM）
3.3.6 納米膠束的TEM表征
3.3.7 納米膠束的DLS表征
3.3.8 納米膠束的載藥量（DLC）研究
Ce6的攝取"> 3.3.9 4T1細(xì)胞對(duì)NPs@i-RBMCe6的攝取
Ce6產(chǎn)生4T1細(xì)胞內(nèi)ROS和乏氧"> 3.3.10 NPs@i-RBMCe6產(chǎn)生4T1細(xì)胞內(nèi)ROS和乏氧
3.3.11 載藥膠束的解離和TPZp的釋放
3.3.12 細(xì)胞毒性評(píng)估
3.3.13 NPs@i-RBM在腫瘤部位的富集和在臟器的分布
Ce6引起的腫瘤內(nèi)乏氧和ROS水平評(píng)估"> 3.3.14 NPs@i-RBMCe6引起的腫瘤內(nèi)乏氧和ROS水平評(píng)估
3.3.15 腫瘤生長的抑制
3.3.16 免疫組化
3.4 本章小結(jié)
參考文獻(xiàn)
第4章 多重乏氧響應(yīng)型聚合物納米藥物用于光動(dòng)力與化療協(xié)同腫瘤治療
4.1 引言
4.2 實(shí)驗(yàn)材料和方法
4.2.1 試劑
4.2.2 6-（叔丁氧羰氨基）溴己烷（1）的制備
4.2.3 6-（叔丁氧羰氨基）-1-（2-硝基咪唑）（2）和6-（叔丁氧羰氨基）-1-咪唑（4）的制備
4.2.4 6-（2-硝基咪唑）-1-己胺（3）和6-咪唑-1-己胺（5）的制備
4.2.5 乏氧響應(yīng)的HNI和非響應(yīng)的HI的合成
4.2.6 BSA-TPZ和BSA-RhB的制備
4.2.7 同時(shí)包載BSA-TPZ和Ce6的聚合物囊泡的制備和表征
4.2.8 人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231和MCF-7的培養(yǎng)
Ce6和非響應(yīng)的HICe6的攝取"> 4.2.9 人乳腺癌細(xì)胞對(duì)響應(yīng)的HNICe6和非響應(yīng)的HICe6的攝取
4.2.10 對(duì)溶液中ROS的檢測(cè)
4.2.11 細(xì)胞ROS和乏氧水平的檢測(cè)
BTPZ的細(xì)胞毒性"> 4.2.12 HNIBTPZ的細(xì)胞毒性
Ce6+BTPZ的細(xì)胞毒性"> 4.2.13 HNICe6+BTPZ的細(xì)胞毒性
4.3 結(jié)果與討論
4.3.1 乏氧響應(yīng)的HNI和非響應(yīng)HI的合成
4.3.2 乏氧激活前藥BSA-TPZ的合成
4.3.3 聚合物囊泡的表征
Ce6和HICe6的攝取"> 4.3.4 細(xì)胞對(duì)HNICe6和HICe6的攝取
Ce6產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)ROS和乏氧"> 4.3.5 HNICe6產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)ROS和乏氧
BTPZ的細(xì)胞毒性"> 4.3.6 HNIBTPZ的細(xì)胞毒性
Ce6+BTPZ的細(xì)胞毒性"> 4.3.7 HNICe6+BTPZ的細(xì)胞毒性
4.4 本章小結(jié)
參考文獻(xiàn)
第5章 結(jié)論
附錄一 主要儀器設(shè)備
致謝
在讀期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文與取得的研究成果
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Cancer incidence and mortality in China, 2014[J]. Wanqing Chen,Kexin Sun,Rongshou Zheng,Hongmei Zeng,Siwei Zhang,Changfa Xia,Zhixun Yang,He Li,Xiaonong Zou,Jie He. Chinese Journal of Cancer Research. 2018(01)
[2]Annual report on status of cancer in China, 2011[J]. Wanqing Chen,Rongshou Zheng,Hongmei Zeng,Siwei Zhang,Jie He. Chinese Journal of Cancer Research. 2015(01)
[3]Annual report on status of cancer in China,2010[J]. Wanqing Chen,Rongshou Zheng,Siwei Zhang,Ping Zhao,Hongmei Zeng,Xiaonong Zou,Jie He. Chinese Journal of Cancer Research. 2014(01)
本文編號(hào)：3091355
【文章來源】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校
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【學(xué)位級(jí)別】：博士
【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
第1章 緒論
1.1 癌癥現(xiàn)狀
1.2 納米藥物在腫瘤治療中的遞送
1.2.1 被動(dòng)靶向
1.2.2 主動(dòng)靶向
1.3 基于腫瘤微環(huán)境的納米藥物的設(shè)計(jì)
1.3.1 腫瘤乏氧
1.3.2 腫瘤微酸環(huán)境
1.3.3 腫瘤活性氧
1.3.4 腫瘤過表達(dá)酶
1.3.5 腫瘤還原性微環(huán)境
1.4 腫瘤協(xié)同療法
1.4.1 光動(dòng)力增強(qiáng)化療
1.4.2 多重響應(yīng)型納米藥物
1.5 本課題的設(shè)計(jì)思路
參考文獻(xiàn)
第2章 載氧的微酸響應(yīng)型聚合物納米藥物增強(qiáng)腫瘤光動(dòng)力治療
2.1 引言
2.2 實(shí)驗(yàn)材料和方法
2.2.1 試劑
2.2.2 嵌段共聚物Mal-PEG-b-PLGA的合成
2.2.3 TAT修飾的嵌段共聚物TAT-PEG-b-PLGA的合成
2.2.4 微酸響應(yīng)型嵌段共聚物DATAT-PEG-b-PLGA的合成
2.2.5 2-（叔丁氧羰氨基）乙醇胺（EABoc）的制備
2.2.6 單體甲基丙烯酸-叔丁氧羰氨基-乙胺酯（EABoc-MA）的制備
2.2.7 嵌段共聚物mPEG-b-P（EABoc-MA）的合成
2.2.8 嵌段共聚物mPEG-b-PEAMA的合成
2.2.9 嵌段共聚物mPEG-b-P（EAMA-g-PFOA）的合成
DANPCe6+PFOB)"> 2.2.10 同時(shí)包載Ce6和PFOB的納米顆粒的制備(DANPCe6+PFOB)
2@DANPCe6+PFOB在超聲作用下O2的釋放"> 2.2.11 O2@DANPCe6+PFOB在超聲作用下O2的釋放
2.2.12 小鼠乳腺癌4T1細(xì)胞培養(yǎng)
2@DANPCe6+PFOB的攝取"> 2.2.13 4T1細(xì)胞對(duì)O2@DANPCe6+PFOB的攝取
2.2.14 溶液中ROS的檢測(cè)
2.2.15 細(xì)胞ROS和乏氧水平的檢測(cè)
2.2.16 用MTT試劑檢驗(yàn)細(xì)胞毒性
2.2.17 Calcein-AM/PI活細(xì)胞/死細(xì)胞雙染試劑盒檢驗(yàn)細(xì)胞毒性
2.2.18 動(dòng)物和腫瘤模型的構(gòu)建
2@DANP在小鼠體內(nèi)的分布"> 2.2.19 O2@DANP在小鼠體內(nèi)的分布
2.2.20 抗腫瘤研究
2.2.21 免疫組化實(shí)驗(yàn)
2.3 結(jié)果與討論
2.3.1 嵌段共聚物Mal-PEG-b-PLGA的表征
DATAT-PEG-b-PLGA的表征"> 2.3.2 微酸響應(yīng)型嵌段共聚物DATAT-PEG-b-PLGA的表征
2.3.3 單體EABoc-MA的表征
2.3.4 嵌段共聚物mPEG-b-P（EAMA-g-PFOA）的表征
2@DANPCe6+PFOB的表征"> 2.3.5 納米粒子O2@DANPCe6+PFOB的表征
2.3.6 納米粒子載藥量的研究
2.3.7 pH值對(duì)4T1細(xì)胞攝取納米粒子的影響
2@DANPCe6+PFOB產(chǎn)生ROS能力的研究"> 2.3.8 O2@DANPCe6+PFOB產(chǎn)生ROS能力的研究
2.3.9 細(xì)胞毒性評(píng)估
2@DANP在腫瘤及主要臟器的分布"> 2.3.10 O2@DANP在腫瘤及主要臟器的分布
2@DANPCe6+PFOB對(duì)腫瘤增長的抑制"> 2.3.11 O2@DANPCe6+PFOB對(duì)腫瘤增長的抑制
2.3.12 免疫組化
2.4 本章小結(jié)
參考文獻(xiàn)
第3章 仿生ROS響應(yīng)型聚合物納米藥物用于光動(dòng)力與化療協(xié)同腫瘤治療
3.1 引言
3.2 實(shí)驗(yàn)材料和方法
3.2.1 試劑
3.2.2 單體BBA的合成
3.2.3 嵌段共聚物mPEG-b-PBBA的合成
3.2.4 辛�；胬髑八嶵PZp的合成
3.2.5 紅細(xì)胞的提取
3.2.6 紅細(xì)胞表面修飾iRGD制備i-RBC
3.2.7 iRGD修飾的紅細(xì)胞膜（i-RBM）的提取
Ce6+TPzp)"> 3.2.8 同時(shí)包載Ce6和TPZp的納米顆粒的制備(NPsCe6+TPzp)
3.2.9 NPs@i-RBM的制備
3.2.10 嵌段共聚物mPEG-b-PBBA及納米膠束NPs@i-RBM的表征
3.2.11 小鼠乳腺癌4T1細(xì)胞培養(yǎng)
Ce6、NPs@RBMCe6、NPs@i-RBMCe6的攝取"> 3.2.12 4T1細(xì)胞對(duì)NPsCe6、NPs@RBMCe6、NPs@i-RBMCe6的攝取
3.2.13 溶液中ROS的檢測(cè)
3.2.14 細(xì)胞ROS和乏氧水平的檢測(cè)
Ce6+TPZp中TPZp的釋放"> 3.2.15 可見光觸發(fā)的NPs@i-RBMCe6+TPZp中TPZp的釋放
3.2.16 用MTT方法檢驗(yàn)細(xì)胞毒性
3.2.17 Calcein-AM/PI活細(xì)胞/死細(xì)胞雙染試劑盒檢驗(yàn)細(xì)胞毒性
3.2.18 動(dòng)物和腫瘤模型的構(gòu)建
3.2.19 NPs@i-RBM在小鼠體內(nèi)的分布
3.2.20 腫瘤乏氧和ROS水平評(píng)估
3.2.21 抗腫瘤研究
3.2.22 免疫組化實(shí)驗(yàn)
3.2.23 統(tǒng)計(jì)學(xué)差異分析
3.3 結(jié)果與討論
3.3.1 單體的表征
3.3.2 嵌段共聚物mPEG-b-PBBA的表征
2O2溶液中的降解行為"> 3.3.3 mPEG-b-PBBA在H2O2溶液中的降解行為
3.3.4 TPZp的合成
3.3.5 iRGD修飾的紅細(xì)胞膜（i-RBM）
3.3.6 納米膠束的TEM表征
3.3.7 納米膠束的DLS表征
3.3.8 納米膠束的載藥量（DLC）研究
Ce6的攝取"> 3.3.9 4T1細(xì)胞對(duì)NPs@i-RBMCe6的攝取
Ce6產(chǎn)生4T1細(xì)胞內(nèi)ROS和乏氧"> 3.3.10 NPs@i-RBMCe6產(chǎn)生4T1細(xì)胞內(nèi)ROS和乏氧
3.3.11 載藥膠束的解離和TPZp的釋放
3.3.12 細(xì)胞毒性評(píng)估
3.3.13 NPs@i-RBM在腫瘤部位的富集和在臟器的分布
Ce6引起的腫瘤內(nèi)乏氧和ROS水平評(píng)估"> 3.3.14 NPs@i-RBMCe6引起的腫瘤內(nèi)乏氧和ROS水平評(píng)估
3.3.15 腫瘤生長的抑制
3.3.16 免疫組化
3.4 本章小結(jié)
參考文獻(xiàn)
第4章 多重乏氧響應(yīng)型聚合物納米藥物用于光動(dòng)力與化療協(xié)同腫瘤治療
4.1 引言
4.2 實(shí)驗(yàn)材料和方法
4.2.1 試劑
4.2.2 6-（叔丁氧羰氨基）溴己烷（1）的制備
4.2.3 6-（叔丁氧羰氨基）-1-（2-硝基咪唑）（2）和6-（叔丁氧羰氨基）-1-咪唑（4）的制備
4.2.4 6-（2-硝基咪唑）-1-己胺（3）和6-咪唑-1-己胺（5）的制備
4.2.5 乏氧響應(yīng)的HNI和非響應(yīng)的HI的合成
4.2.6 BSA-TPZ和BSA-RhB的制備
4.2.7 同時(shí)包載BSA-TPZ和Ce6的聚合物囊泡的制備和表征
4.2.8 人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231和MCF-7的培養(yǎng)
Ce6和非響應(yīng)的HICe6的攝取"> 4.2.9 人乳腺癌細(xì)胞對(duì)響應(yīng)的HNICe6和非響應(yīng)的HICe6的攝取
4.2.10 對(duì)溶液中ROS的檢測(cè)
4.2.11 細(xì)胞ROS和乏氧水平的檢測(cè)
BTPZ的細(xì)胞毒性"> 4.2.12 HNIBTPZ的細(xì)胞毒性
Ce6+BTPZ的細(xì)胞毒性"> 4.2.13 HNICe6+BTPZ的細(xì)胞毒性
4.3 結(jié)果與討論
4.3.1 乏氧響應(yīng)的HNI和非響應(yīng)HI的合成
4.3.2 乏氧激活前藥BSA-TPZ的合成
4.3.3 聚合物囊泡的表征
Ce6和HICe6的攝取"> 4.3.4 細(xì)胞對(duì)HNICe6和HICe6的攝取
Ce6產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)ROS和乏氧"> 4.3.5 HNICe6產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)ROS和乏氧
BTPZ的細(xì)胞毒性"> 4.3.6 HNIBTPZ的細(xì)胞毒性
Ce6+BTPZ的細(xì)胞毒性"> 4.3.7 HNICe6+BTPZ的細(xì)胞毒性
4.4 本章小結(jié)
參考文獻(xiàn)
第5章 結(jié)論
附錄一 主要儀器設(shè)備
致謝
在讀期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文與取得的研究成果
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Cancer incidence and mortality in China, 2014[J]. Wanqing Chen,Kexin Sun,Rongshou Zheng,Hongmei Zeng,Siwei Zhang,Changfa Xia,Zhixun Yang,He Li,Xiaonong Zou,Jie He. Chinese Journal of Cancer Research. 2018(01)
[2]Annual report on status of cancer in China, 2011[J]. Wanqing Chen,Rongshou Zheng,Hongmei Zeng,Siwei Zhang,Jie He. Chinese Journal of Cancer Research. 2015(01)
[3]Annual report on status of cancer in China,2010[J]. Wanqing Chen,Rongshou Zheng,Siwei Zhang,Ping Zhao,Hongmei Zeng,Xiaonong Zou,Jie He. Chinese Journal of Cancer Research. 2014(01)
本文編號(hào)：3091355
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