氧化還原酶是催化氧化還原反應(yīng)的一類酶。在生物體的氧化產(chǎn)能、解毒以及某些生理物質(zhì)形成等過程中起重要的作用,屬第一大類酶。在生物界存在數(shù)量龐大。其中環(huán)氧化酶-2（COX-2）和烯�；�-�；d體蛋白還原酶（Inh A）是近年來藥物化學(xué)領(lǐng)域研究的重要靶點(diǎn)。環(huán)氧化酶（COX）是前列腺素生物合成中的限速酶,存在COX-1,COX-2,兩種亞型。COX-1是結(jié)構(gòu)型酶,催化生成生理性前列腺素,維持正常生理功能,而COX-2是誘導(dǎo)型酶,是由促炎性細(xì)胞因子,癌基因等刺激物誘導(dǎo)的,而且在大多數(shù)正常組織中是不可檢測(cè)的。非甾體抗炎藥是一類具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱等作用的藥物,它的治療作用是通過抑制環(huán)氧化酶來完成的,但長(zhǎng)期使用傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥進(jìn)行治療會(huì)由于抑制了COX-1而出現(xiàn)消化道損傷,出血和肝毒性等副作用。同時(shí)COX-2在乳腺癌,前列腺癌和結(jié)腸直腸癌等幾種實(shí)體惡性腫瘤中可誘導(dǎo)和過度表達(dá),報(bào)道表明,COX-2的過度表達(dá)與致癌物的發(fā)生,腫瘤的增殖,轉(zhuǎn)移和侵染有關(guān)。因此,COX-2選擇性抑制劑的開發(fā)已經(jīng)成為了當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。Inh A是結(jié)核分枝桿菌中II型解離脂肪酸生物合成途徑（FAS-II系統(tǒng)）的烯�；�-�；d體蛋... 

【文章來源】：南京大學(xué)江蘇省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

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環(huán)氧化酶作用途徑

第一章文獻(xiàn)綜述10藥通過抑制COX-1和COX-2發(fā)揮作用，例如阿司匹林、萘普生。但是由于其對(duì)COX-1的抑制作用會(huì)使COX-1對(duì)胃壁保護(hù)作用受阻，從而會(huì)引起多種癥狀，包括胃腸道損害，出血，潰瘍等等[13]。選擇性的COX-2抑制劑屬于新一類的非甾體抗炎藥，它對(duì)體內(nèi)COX-2的阻斷具有特異性，隨著選擇性COX-2抑制劑的出現(xiàn)，和胃腸道有關(guān)的副作用已經(jīng)明顯降低[14]。目前市場(chǎng)上流通的選擇性COX-2抑制藥物有塞來昔布（Celecoxib）、羅非昔布（Refecoxib）、美洛昔康（Meloxicam）、尼美舒利（Nimesulide）等[15,16]。圖1.2常見的非甾體抗炎藥1.4選擇性COX-2抑制劑研究進(jìn)展COX-2抑制劑的最新進(jìn)展主要集中在提高藥物對(duì)COX-2選擇性指數(shù)上。近年來關(guān)于COX-2抑制劑的研究主要是基于五個(gè)雜環(huán)（吡唑，吲哚，惡唑，吡啶和吡咯）骨架的改造，通過向這些環(huán)添加不同的部分來改善其藥物活性。接下來將對(duì)這五類COX-2抑制劑簡(jiǎn)要概述。阿司匹林萘普生塞來昔布羅非昔布美洛昔康尼美舒利

第一章文獻(xiàn)綜述12圖1.3基于吡唑的COX-2選擇性抑制劑1.4.2基于吲哚的COX-2選擇性抑制劑吲哚是一個(gè)芳香雜環(huán)有機(jī)化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式上具有雙環(huán)結(jié)構(gòu)，包含了一個(gè)六元苯環(huán)和一個(gè)五元含氮的吡咯環(huán)，故又稱苯并吡咯。在很多有機(jī)化合物中都能發(fā)現(xiàn)吲哚結(jié)構(gòu)，它具有抗菌，抗病毒，抗腫瘤等廣泛的生物活性。已經(jīng)上市的消炎藥品中，就有很多含有吲哚骨架，例如吲哚美辛[22]是一種有效的非甾體吲哚衍生物，可選擇性抑制COX-2。來那度胺[23]是沙利度胺的衍生物，具有吲哚部分，它具有免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤活性。來那度胺抑制COX-2表達(dá)，但不抑制COX-1�；谶胚峁羌艿男揎椨糜贑OX-2選擇性抑制劑的設(shè)計(jì)也越來越深入。關(guān)于吲哚骨架的熱門方向是對(duì)吲哚美辛的結(jié)構(gòu)修飾，以提高其對(duì)COX-2的選擇性，Blobaum等人通過將C-2位置處的甲基替換為三氟甲基，合成了吲哚美辛的三氟甲基類似物5，通過體外研究表明，其保留了吲哚美辛的抑制作用的同時(shí)對(duì)COX-2的選擇性變高[24]。還有Kassab等人通過對(duì)吲哚美辛擴(kuò)環(huán)使分子與COX-1疏水通道之間的相互作用減少，去除羧基防止COX-1被抑制，同時(shí)加入甲磺�；黾訉�(duì)COX-2抑制作用合成出吲哚美辛類似物6，其與塞來昔布和吲


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