紫杉醇是一種經(jīng)典的微管穩(wěn)定劑,其因獨特的抗癌機制而具有廣譜的抗癌療效。然而,紫杉醇的水溶性較低,且對正常組織的選擇性差,這限制了其在癌癥治療方面的應用。用天然或合成的載體材料包載紫杉醇可明顯提高紫杉醇的溶解度,且可以使其被動靶向于腫瘤組織。耐藥性的產(chǎn)生目前是化療藥物療效降低的主要原因,而多種藥物聯(lián)用,可有效逆轉(zhuǎn)單一化療藥物治療時的耐藥性問題。因此,用載體材料包載廣譜抗癌藥紫杉醇和P-糖蛋白抑制劑-天然多酚白藜蘆醇,可以成功地逆轉(zhuǎn)紫杉醇的耐藥性。本課題在文獻調(diào)研的基礎上,結合實驗室的實際情況,制備了基于白蛋白的系列紫杉醇納米制劑:第一部分:采用乙醇注入聯(lián)合高壓均質(zhì)法制備了不同藥載比的紫杉醇白蛋白納米粒。首先,通過動態(tài)光散射法監(jiān)測高壓均質(zhì)若干次后納米粒的粒徑,確定制備紫杉醇白蛋白納米粒時,高壓均質(zhì)的最佳次數(shù)為3次。其次,通過對比不同藥載比的紫杉醇白蛋白納米粒粒徑,發(fā)現(xiàn)藥載比為9:1時,納米粒的粒徑最小。同時,體外釋放實驗表明,藥載比為9:1的紫杉醇白蛋白納米粒釋放最為緩慢。因此,9:1為制備紫杉醇白蛋白納米粒的最佳藥載比。最后,對藥載比為9:1的紫杉醇白蛋白納米粒的穩(wěn)定性進行研究,發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)... 

【文章來源】：聊城大學山東省

【文章頁數(shù)】：77 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

牛血清白蛋白的結構

9:1 摩爾比的 PTX/BSA NPs 在 4 ℃的冰箱中避光放置一周后，用 DLS 測量定其穩(wěn)定性。將 2 mL 納米粒溶液凍干后，重溶于 1 mL 有機溶劑 (甲醇) 中，min，使蛋白變性沉淀，10000 rpm 離心 10 min 棄去蛋白沉淀，上清液用甲醇釋后，在波長為 227 nm 下進行紫外吸光度的測量，得到藥物濃度，計算載藥%)。結果與討論 PTX 紫外標準曲線的測量結果由 PTX 的紫外全波長掃描圖可知，其最大吸光度對應的波長為 227 nm。以 PT為橫坐標，波長 227 nm 處的吸光度為縱坐標，得到線性回歸方程：Y=0.0369.9998，在 0.5-25 μg/mL 的濃度范圍內(nèi)擬合性良好，得到 PTX 的標準曲線如圖 2。

納米粒粒徑的大小直接影響藥物在體內(nèi)的釋放、生物利用度、載藥量與靶向性等，衡量納米制劑質(zhì)量的重要指標。影響粒徑和分布的因素有很多，比如處方配比、制工藝和分散設備等。曾經(jīng)有研究表明高壓均質(zhì)機制備的納米粒粒徑較小、粒度分布勻并且具有較好的穩(wěn)定性[52, 53]。為考察高壓均質(zhì)次數(shù)對 PTX/BSA NPs 粒徑的影，制備了摩爾比為 9:1 的 PTX/BSA 混懸液并對其進行高壓均質(zhì)。由于高壓均質(zhì)時間過長會導致樣品溫度升高，溫度過高則會影響白蛋白的結構，以每次高壓均質(zhì)的時間控制為 1.5 min。接下來通過高壓均質(zhì)數(shù)次后粒徑的大小確高壓均質(zhì)的次數(shù)。其未均質(zhì)、均質(zhì)一次、均質(zhì)兩次、均質(zhì)三次的粒徑分布圖如圖、2-5、2-6、2-7 所示。由圖 2-4、2-5、2-6、2-7 可以看出，未均質(zhì)前 PTX/BSA 混懸液的粒徑較大，并分布不均勻；均質(zhì)一次兩次后，粒徑明顯變小，但是還有部分顆粒的粒徑較大，分不均勻；高壓均質(zhì)三次后的粒徑范圍在 10-200 nm 且分布均勻，故確定高壓均質(zhì)的數(shù)為 3 次。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]紫杉醇納米遞藥系統(tǒng)研究進展[J]. 宋祖榮,賈曉益,陳玲.  長江大學學報(自科版). 2016(36)
[2]紫杉醇新型制劑及臨床研究進展[J]. 徐佳茗,夏學軍,劉玉玲.  實用藥物與臨床. 2016(04)
[3]七葉苷與牛血清白蛋白相互作用的分子對接研究[J]. 延輝.  聊城大學學報(自然科學版). 2014(04)
[4]紫杉醇白蛋白片段納米粒的制備[J]. 高原,于洪儒,王洪新.  重慶醫(yī)科大學學報. 2012(09)
[5]乙醇注入法制備莪術醇脂質(zhì)體[J]. 張曉麗,吳品昌,劉宇,李鐵福.  中國實驗方劑學雜志. 2012(04)
[6]牛血清白蛋白與頭孢菌素相互作用的熒光法研究[J]. 岳巧麗,李光.  聊城大學學報(自然科學版). 2011(01)
[7]白蛋白納米粒藥物傳遞系統(tǒng)的研究進展[J]. 季秀峰,石莉,鄧意輝.  沈陽藥科大學學報. 2010(12)
[8]紫杉醇納米粒的制備和釋藥性能研究[J]. 王鐵威,吳雁,李明軍,高洪霞.  中藥材. 2009(09)
[9]乙醇注入法制備水飛薊賓脂質(zhì)體及其質(zhì)量評價[J]. 高飛,王東凱,張春葉,崔文奇,蘇娟娟,賈軍.  中國藥劑學雜志(網(wǎng)絡版). 2008(06)
[10]高壓均質(zhì)技術在納米制劑制備中的應用[J]. 艾秀娟,陳建海,平淵,周紅玲,李平.  醫(yī)藥導報. 2007(09)

碩士論文
[1]葉酸介導紫杉醇—白蛋白納米粒的制備、質(zhì)量評價及冷凍干燥工藝的研究[D]. 金曉慧.東北林業(yè)大學 2013



本文編號：2995945