抗菌藥是現(xiàn)代醫(yī)藥的基石,是人均壽命提高的基本條件之一。隨著各種抗生素相繼被發(fā)現(xiàn)與大量使用,細(xì)菌也隨之進(jìn)化產(chǎn)生耐藥性,“超級(jí)細(xì)菌”成為人類生命健康的頭號(hào)殺手。WHO發(fā)出了現(xiàn)有之一抗生素將要耗盡的警告,研究新型抗生素刻不容緩。目前在市場(chǎng)銷售的抗生素種類大部分對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌有效,而對(duì)革蘭氏陰性菌有效的種類日趨減少。革蘭氏陰性菌對(duì)新型抗生素需求更加迫切。葉酸合成通路保守存在于各種細(xì)菌,其中有一些蛋白抗生素的靶蛋白,比如最早的磺胺類化合物抑制folP蛋白,甲氧芐啶是folA的抑制劑,特別是2017年基于的folA蛋白結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的抑制劑Iclaprim通過(guò)臨床三期實(shí)驗(yàn),證明了葉酸合成通路在抗生素研究方向有重要潛力。本文采用基于知識(shí)設(shè)計(jì)組合制劑的思路,對(duì)葉酸合成通路蛋白進(jìn)行研究,解決革蘭氏陰性菌抑制劑短缺的難題。復(fù)方新諾明是folP蛋白與folA蛋白的抑制劑,復(fù)方新諾明對(duì)結(jié)核分枝桿菌H37Ra的最低抑菌濃度（MIC）為41-82 ug/ml,對(duì)野生型的結(jié)核分枝桿菌H37Ra的MIC為81.92ug/ml。第二章我們以folP蛋白模板經(jīng)過(guò)虛擬篩選得到的100個(gè)化合物中有2個(gè)結(jié)構(gòu)對(duì)大腸桿菌有效,7個(gè)對(duì)結(jié)... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所)上海市

【文章頁(yè)數(shù)】：86 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

到2050年影響排名前十的致死因素Figure1.1thetoptenfactorofthedeathby2050

圖 1.2 抗菌藥發(fā)現(xiàn)時(shí)間軸是 1930s 磺胺類；1940s 氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類；1950s 氯霉素內(nèi)脂類、糖肽類；1960s 鏈陽(yáng)菌素、喹諾酮類、林可酰胺類；1000s 環(huán)脂肽、噁唑酮類。Figure 1.2 The timeline of the discovery of antibioticsmides; 1940s aminoglycosides, β-lactams; 1950s chloramphenicol, tees, glycopeptides; 1960s streptomycin, quinolones, lincosamides; 197es; 2000s cyclolipopeptides, oxazolone流通的七大類抗生素主要是以青霉素和頭孢為代表的 β-代表喹諾酮類，金霉素為代表四環(huán)素類，紅霉素為代表素為代表的氨基糖苷類，利奈唑酮為代表的噁唑酮類，

圖 1.3 近 30 年新上市的抗生素?cái)?shù)目Figure 1.3 the new antibiotics launching to the market since 19851.3 后抗生素時(shí)代——抗生素研發(fā)新策略在這個(gè)病菌不斷出現(xiàn)新型耐藥基因的時(shí)代，得到安全、廉價(jià)和充足的抗生素來(lái)治療細(xì)菌感染不再輕而易舉。耐藥細(xì)菌的傳播嚴(yán)重威脅人類生命健康，不幸的是抗生素藥物研究和開(kāi)發(fā)未能滿足人類對(duì)新抗生素的需求。世界衛(wèi)生組織多年來(lái)一直呼吁并制定策略鼓勵(lì)對(duì)新型抗結(jié)核藥物的研究和開(kāi)發(fā)。在過(guò)去 20 年中，國(guó)際藥物機(jī)構(gòu)（美國(guó)食品藥品管理局和歐洲藥品管理局）僅開(kāi)發(fā)并批準(zhǔn)了脂肽和惡唑烷酮類兩種新的對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌感染有效的抗生素。1962 年發(fā)現(xiàn)的喹諾酮類藥物是最后一種對(duì)革蘭氏陰性菌具有活性的新型藥物。截止 2018 年，在用于臨床靜脈內(nèi)使用的 46 種新抗生素中，只有 15 種顯示出對(duì)抗革蘭氏陰性


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