抗菌藥是現(xiàn)代醫(yī)藥的基石,是人均壽命提高的基本條件之一。隨著各種抗生素相繼被發(fā)現(xiàn)與大量使用,細菌也隨之進化產生耐藥性,“超級細菌”成為人類生命健康的頭號殺手。WHO發(fā)出了現(xiàn)有之一抗生素將要耗盡的警告,研究新型抗生素刻不容緩。目前在市場銷售的抗生素種類大部分對革蘭氏陽性細菌有效,而對革蘭氏陰性菌有效的種類日趨減少。革蘭氏陰性菌對新型抗生素需求更加迫切。葉酸合成通路保守存在于各種細菌,其中有一些蛋白抗生素的靶蛋白,比如最早的磺胺類化合物抑制folP蛋白,甲氧芐啶是folA的抑制劑,特別是2017年基于的folA蛋白結構設計的抑制劑Iclaprim通過臨床三期實驗,證明了葉酸合成通路在抗生素研究方向有重要潛力。本文采用基于知識設計組合制劑的思路,對葉酸合成通路蛋白進行研究,解決革蘭氏陰性菌抑制劑短缺的難題。復方新諾明是folP蛋白與folA蛋白的抑制劑,復方新諾明對結核分枝桿菌H37Ra的最低抑菌濃度（MIC）為41-82 ug/ml,對野生型的結核分枝桿菌H37Ra的MIC為81.92ug/ml。第二章我們以folP蛋白模板經(jīng)過虛擬篩選得到的100個化合物中有2個結構對大腸桿菌有效,7個對結... 

【文章來源】：中國科學院大學(中國科學院上海藥物研究所)上海市

【文章頁數(shù)】：86 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

到2050年影響排名前十的致死因素Figure1.1thetoptenfactorofthedeathby2050

圖 1.2 抗菌藥發(fā)現(xiàn)時間軸是 1930s 磺胺類；1940s 氨基糖苷類、β-內酰胺類；1950s 氯霉素內脂類、糖肽類；1960s 鏈陽菌素、喹諾酮類、林可酰胺類；1000s 環(huán)脂肽、噁唑酮類。Figure 1.2 The timeline of the discovery of antibioticsmides; 1940s aminoglycosides, β-lactams; 1950s chloramphenicol, tees, glycopeptides; 1960s streptomycin, quinolones, lincosamides; 197es; 2000s cyclolipopeptides, oxazolone流通的七大類抗生素主要是以青霉素和頭孢為代表的 β-代表喹諾酮類，金霉素為代表四環(huán)素類，紅霉素為代表素為代表的氨基糖苷類，利奈唑酮為代表的噁唑酮類，

圖 1.3 近 30 年新上市的抗生素數(shù)目Figure 1.3 the new antibiotics launching to the market since 19851.3 后抗生素時代——抗生素研發(fā)新策略在這個病菌不斷出現(xiàn)新型耐藥基因的時代，得到安全、廉價和充足的抗生素來治療細菌感染不再輕而易舉。耐藥細菌的傳播嚴重威脅人類生命健康，不幸的是抗生素藥物研究和開發(fā)未能滿足人類對新抗生素的需求。世界衛(wèi)生組織多年來一直呼吁并制定策略鼓勵對新型抗結核藥物的研究和開發(fā)。在過去 20 年中，國際藥物機構（美國食品藥品管理局和歐洲藥品管理局）僅開發(fā)并批準了脂肽和惡唑烷酮類兩種新的對革蘭氏陽性菌感染有效的抗生素。1962 年發(fā)現(xiàn)的喹諾酮類藥物是最后一種對革蘭氏陰性菌具有活性的新型藥物。截止 2018 年，在用于臨床靜脈內使用的 46 種新抗生素中，只有 15 種顯示出對抗革蘭氏陰性


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