多藥耐藥（Multidrug resistance,MDR）是腫瘤化療失敗的主要原因之一。ABCG2是一種混雜的藥物外排泵,由于其在癌細(xì)胞中的過度表達(dá)與MDR的關(guān)系而被廣泛研究�？朔﨧DR的一種方法是應(yīng)用ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的有效抑制劑來恢復(fù)細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性藥物的敏感性。由于對(duì)抑制劑與ABCG2的相互作用機(jī)制認(rèn)識(shí)不足,新型抑制劑的開發(fā)受到了限制。因此了解蛋白質(zhì)-配體的相互作用對(duì)藥物的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)至關(guān)重要。然而,對(duì)于只有一個(gè)有效apo結(jié)構(gòu)但有多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的蛋白質(zhì)來說,這是非常困難的。為了解決這項(xiàng)問題,我們進(jìn)行了下面的兩項(xiàng)工作。主要研究工作如下:（1）以片段為中心的地形測(cè)繪方法輔助理解ABCG2-抑制劑的相互作用本文我們采用以片段為中心的地形測(cè)繪方法（AlphaSpace軟件）繪制出指定蛋白區(qū)域的凹面相互作用口袋。這些口袋作為互補(bǔ)空間,用于為這個(gè)特定的結(jié)合位點(diǎn)篩選已知的抑制劑,并指導(dǎo)分子對(duì)接位置選擇和蛋白質(zhì)配體相互作用分析。根據(jù)繪制中心空腔表面的形狀,我們測(cè)試了針對(duì)多藥耐藥跨膜蛋白-ABCG2,以幫助其抑制建立基于apo結(jié)構(gòu)的藥效團(tuán)模型。通過常規(guī)分子動(dòng)力學(xué)模擬和加速分子動(dòng)力學(xué)模擬驗(yàn)證了抑制劑篩選和結(jié)... 

【文章來源】：山東師范大學(xué)山東省

【文章頁數(shù)】：94 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 前言
    1.1 論文選題的背景及意義
    1.2 研究現(xiàn)狀及發(fā)展動(dòng)態(tài)
        1.2.1 人類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG2 的結(jié)構(gòu)發(fā)表
        1.2.2 ABCG2 特異性抑制劑的開發(fā)
        1.2.3 AlphaSpace:以片段為中心的到目標(biāo)蛋白交互界面的拓?fù)溆成?br>    1.3 論文研究內(nèi)容和創(chuàng)新
        1.3.1 研究內(nèi)容
        1.3.2 特色與創(chuàng)新
    參考文獻(xiàn)
第二章 理論計(jì)算基礎(chǔ)
    2.1 理論方法概括
    2.2 分子對(duì)接理論
    2.3 分子模擬
        2.3.1 分子力場(chǎng)中的勢(shì)能函數(shù)
        2.3.2 常見的分子力場(chǎng)
    2.4 MMPBSA方法理論
    參考文獻(xiàn)
第三章 以片段為中心的地形測(cè)繪方法輔助理解ABCG2-抑制劑的相互作用
    3.1 引言
    3.2 計(jì)算細(xì)節(jié)
        3.2.1 體系準(zhǔn)備
        3.2.2 常規(guī)分子動(dòng)力學(xué)模擬和加速分子動(dòng)力學(xué)模擬
        3.2.3 蛋白口袋和結(jié)合口袋分析
    3.3 結(jié)果與討論
        3.3.1 基于地形圖分析篩選候選抑制劑
        3.3.2 基于地形圖分析選擇對(duì)接構(gòu)象
        3.3.3 抑制劑使ABCG2 穩(wěn)定處于內(nèi)向構(gòu)象
        3.3.4 理解ABCG2 蛋白-配體相互作用
    3.4 結(jié)論
    參考文獻(xiàn)
第四章 喹唑啉衍生物與ABCG2 多重相互作用的理論研究
    4.1 引言
    4.2 計(jì)算方法
        4.2.1 結(jié)構(gòu)優(yōu)化
        4.2.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬
    4.3 結(jié)果與討論
        4.3.1 ABCG2 抑制劑喹唑啉類藥物的親脂性
        4.3.2 ABCG2 抑制劑喹唑啉類藥物的平面性
        4.3.3 喹唑啉衍生物與 ABCG2 的多種結(jié)合方式
        4.3.4 Case分析
            4.3.4.1 Case I:一個(gè)分子有兩種結(jié)合模式
            4.3.4.2 Case II：喹唑啉骨架2、4 位的苯基和苯胺基團(tuán)發(fā)生了相同的鍵合方式的交換取代
    4.4 結(jié)論
    參考文獻(xiàn)
第五章 總結(jié)與展望
碩士期間發(fā)表的論文
附錄一
附錄二
致謝



本文編號(hào)：2903463