多藥耐藥（Multidrug resistance,MDR）是腫瘤化療失敗的主要原因之一。ABCG2是一種混雜的藥物外排泵,由于其在癌細胞中的過度表達與MDR的關系而被廣泛研究。克服MDR的一種方法是應用ABC轉運蛋白的有效抑制劑來恢復細胞對細胞毒性藥物的敏感性。由于對抑制劑與ABCG2的相互作用機制認識不足,新型抑制劑的開發(fā)受到了限制。因此了解蛋白質-配體的相互作用對藥物的發(fā)現(xiàn)和設計至關重要。然而,對于只有一個有效apo結構但有多個結合位點的蛋白質來說,這是非常困難的。為了解決這項問題,我們進行了下面的兩項工作。主要研究工作如下:（1）以片段為中心的地形測繪方法輔助理解ABCG2-抑制劑的相互作用本文我們采用以片段為中心的地形測繪方法（AlphaSpace軟件）繪制出指定蛋白區(qū)域的凹面相互作用口袋。這些口袋作為互補空間,用于為這個特定的結合位點篩選已知的抑制劑,并指導分子對接位置選擇和蛋白質配體相互作用分析。根據(jù)繪制中心空腔表面的形狀,我們測試了針對多藥耐藥跨膜蛋白-ABCG2,以幫助其抑制建立基于apo結構的藥效團模型。通過常規(guī)分子動力學模擬和加速分子動力學模擬驗證了抑制劑篩選和結... 

【文章來源】：山東師范大學山東省

【文章頁數(shù)】：94 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 前言
    1.1 論文選題的背景及意義
    1.2 研究現(xiàn)狀及發(fā)展動態(tài)
        1.2.1 人類轉運蛋白ABCG2 的結構發(fā)表
        1.2.2 ABCG2 特異性抑制劑的開發(fā)
        1.2.3 AlphaSpace:以片段為中心的到目標蛋白交互界面的拓撲映射
    1.3 論文研究內容和創(chuàng)新
        1.3.1 研究內容
        1.3.2 特色與創(chuàng)新
    參考文獻
第二章 理論計算基礎
    2.1 理論方法概括
    2.2 分子對接理論
    2.3 分子模擬
        2.3.1 分子力場中的勢能函數(shù)
        2.3.2 常見的分子力場
    2.4 MMPBSA方法理論
    參考文獻
第三章 以片段為中心的地形測繪方法輔助理解ABCG2-抑制劑的相互作用
    3.1 引言
    3.2 計算細節(jié)
        3.2.1 體系準備
        3.2.2 常規(guī)分子動力學模擬和加速分子動力學模擬
        3.2.3 蛋白口袋和結合口袋分析
    3.3 結果與討論
        3.3.1 基于地形圖分析篩選候選抑制劑
        3.3.2 基于地形圖分析選擇對接構象
        3.3.3 抑制劑使ABCG2 穩(wěn)定處于內向構象
        3.3.4 理解ABCG2 蛋白-配體相互作用
    3.4 結論
    參考文獻
第四章 喹唑啉衍生物與ABCG2 多重相互作用的理論研究
    4.1 引言
    4.2 計算方法
        4.2.1 結構優(yōu)化
        4.2.2 分子動力學模擬
    4.3 結果與討論
        4.3.1 ABCG2 抑制劑喹唑啉類藥物的親脂性
        4.3.2 ABCG2 抑制劑喹唑啉類藥物的平面性
        4.3.3 喹唑啉衍生物與 ABCG2 的多種結合方式
        4.3.4 Case分析
            4.3.4.1 Case I:一個分子有兩種結合模式
            4.3.4.2 Case II：喹唑啉骨架2、4 位的苯基和苯胺基團發(fā)生了相同的鍵合方式的交換取代
    4.4 結論
    參考文獻
第五章 總結與展望
碩士期間發(fā)表的論文
附錄一
附錄二
致謝



本文編號：2903463