分子對接軟件以速度快和精確度高的優(yōu)點長期以來被藥物設(shè)計領(lǐng)域所使用,已經(jīng)在藥物研究中取得一定成果。但是隨著對接的廣泛使用,研究發(fā)現(xiàn)對接軟件的打分并不十分準(zhǔn)確,所以完全依靠各類對接軟件進(jìn)行藥物設(shè)計會出現(xiàn)各種問題,在這樣的背景下,本課題組研發(fā)了一套基于量子化學(xué)的新型高精度計算方法DOX方法。DOX方法已經(jīng)在HMGR-他汀類,SDase-抑制劑,3HNRase-抑制劑和NA-抑制劑組成的晶體結(jié)構(gòu)以及Astex測試集上取得了成功。為了進(jìn)一步探究DOX方法的普適性,本文將DOX2.0方法在不同蛋白-配體復(fù)合物體系上進(jìn)行了大規(guī)模測試。本文中一共進(jìn)行了以下幾方面的工作:(1)從PDBbind(version 2007)的核心集出發(fā),以活性μM為主要標(biāo)準(zhǔn)篩選了一個由66個蛋白-配體復(fù)合物組成的涵蓋蛋白范圍較廣的測試集,稱為66-test-set,并在該測試集上進(jìn)行DOX方法的測試。(2)首先將66個復(fù)合物在SYBYL分子對接方法上進(jìn)行測試。分子對接在MM水平上搜索到一個質(zhì)量較好的構(gòu)象空間,100%的復(fù)合物在SYBYL給出的構(gòu)象空間中都含有與晶體比較接近的構(gòu)象(RMSD≤2A),為接下來在更高精度水平上的優(yōu)化奠定了基礎(chǔ)。同時仍存在35%的體系預(yù)測結(jié)合構(gòu)象較差(RMSD2A)。(3)在對接保留的構(gòu)象空間上用中精度量子化學(xué)方法PM7進(jìn)行計算優(yōu)化。PM7在能量排名前十的結(jié)合構(gòu)象中就可以得到合理構(gòu)象,有效將蛋白-配體結(jié)合構(gòu)象數(shù)目縮小,提高了 DOX方法的計算效率。但仍有18%的體系預(yù)測結(jié)合構(gòu)象較差(RMSD2A)。(4)在PM7方法篩選的前十構(gòu)象空間上用高精度量子化學(xué)方法XO進(jìn)行計算優(yōu)化。在Surflex@SYBYL,PM7@MOPAC及XO的測試結(jié)果上,預(yù)測構(gòu)象RMSD的平均值分別為2.2A,1.3A,1.2A;RMSD1A的成功率依次上升,分別為35%,50%,61%;RMSD大于2A體系的百分率依次減小,分別為35%,18%,15%。通過更高精度方法的優(yōu)化計算,預(yù)測構(gòu)象的質(zhì)量得到較大的改善,證明了 DOX方法在更高精度水平計算的可靠性。DOX方法在RMSD2A上的成功率已經(jīng)達(dá)到85%,預(yù)測相對結(jié)合能的平均值為4.64Kcal/mol,說明DOX方法對66個不同復(fù)合物體系中的大部分體系的預(yù)測較準(zhǔn)確,有一定的普適性。通過DOX方法預(yù)測的蛋白-配體結(jié)合構(gòu)象和結(jié)合模式,可以為不同種類的藥物設(shè)計提供思路。通過測試暴露出對DOX方法具有挑戰(zhàn)性的體系是帶有疏水性基團(tuán)小分子的體系,以及配體處于蛋白表面空腔的這種體系,可以通過考慮溶劑化及分子動力學(xué)等方法進(jìn)行改進(jìn),為DOX方法的發(fā)展提供思路。
【學(xué)位單位】：華中師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TQ460.1;TP311.13
【部分圖文】：

耗費數(shù)周年的時間，是一個多學(xué)科交叉、長周期、高投入的系統(tǒng)工程［１１�；A(chǔ)研究??階段包括選擇ｐ標(biāo)疾病，靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，先導(dǎo)化合物的篩選和優(yōu)化。新藥創(chuàng)制是一項??耗資巨大且效率低下的工作。根據(jù)國際上的統(tǒng)計，每成功研制一種上市新藥，平均??需要花費約１０－１５年的時間，耗資超過１０億美元，成功率不足１／１０。新藥創(chuàng)制的前??期工作主要存在兩個困難：一是靶標(biāo)生物大分子的確定及驗證；二是具有生物活性??的小分子藥物的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計即先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。其中先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及??結(jié)構(gòu)優(yōu)化是藥物研發(fā)能否成功的關(guān)鍵因素之一。??發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的傳統(tǒng)方法主要是通過天然產(chǎn)物活性成分的提取以及廣泛篩??選。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化可以通過化學(xué)法、生物轉(zhuǎn)化法［２］進(jìn)行，或者根據(jù)經(jīng)驗、組合??化學(xué)１３１及合成對基本結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，然后測試新化合物的活性、選擇性、藥代、毒??理等性質(zhì)。這些傳統(tǒng)方法耗費時間較大且經(jīng)驗畢竟有限，無法找到更多合理的衍生??結(jié)構(gòu)，而通過計算機(jī)輔助藥物設(shè)計方法，一種通過藥物和受體間的相互作川來合理??預(yù)測和設(shè)計先導(dǎo)化合物的方法，可以大大減少盲目性，同時隨著信息的發(fā)展，各種??作為研宂分子的結(jié)構(gòu)、活性和計算受體與底物之間的相互作川等化學(xué)問題的三維結(jié)??構(gòu)數(shù)據(jù)庫的出現(xiàn)，為先導(dǎo)化合物的篩選和優(yōu)化提供了較大幫助。??

士獅文??ＭＡＳＴＥＲ’Ｓ?ＴＨＥＳＩＳ??己經(jīng)獲得的晶體結(jié)構(gòu)，保留骨架上Ｃ－３和Ｃ－６取代基，以便進(jìn)行優(yōu)化。同時將優(yōu)??重點放在指向溶劑區(qū)域的異噻唑環(huán)上。作者認(rèn)為加入極性基團(tuán)如醇，醚，酰胺和??是可以調(diào)節(jié)物理化學(xué)性質(zhì)，可能改善細(xì)胞滲透性和水溶性。因此在暴露于溶劑的??域部分加入極性基團(tuán)來進(jìn)行優(yōu)化獲得了化合物１２ｋ（圖１．２），其與Ａｕｒｏｒａ?Ａ激酶??ＴＰ?口袋的結(jié)晶結(jié)構(gòu)如圖１．３所示（ＰＤＢ?ＩＤ：３ＭＹＧ），與前期獲得的抑制劑的結(jié)合模??相似，不同的是胺指向結(jié)合口袋的溶劑區(qū)域的前部。通過實驗測定，化合物１２ｋ??有很高的水溶性（１１?ｍＭ）。??因此，準(zhǔn)確獲得蛋白與配體的準(zhǔn)確結(jié)合模式以及獲取結(jié)合未知的有效信息是先??化合物優(yōu)化的前提。??Ｈ??Ｒ??

士獅文??ＭＡＳＴＥＲ’Ｓ?ＴＨＥＳＩＳ??己經(jīng)獲得的晶體結(jié)構(gòu)，保留骨架上Ｃ－３和Ｃ－６取代基，以便進(jìn)行優(yōu)化。同時將優(yōu)??重點放在指向溶劑區(qū)域的異噻唑環(huán)上。作者認(rèn)為加入極性基團(tuán)如醇，醚，酰胺和??是可以調(diào)節(jié)物理化學(xué)性質(zhì)，可能改善細(xì)胞滲透性和水溶性。因此在暴露于溶劑的??域部分加入極性基團(tuán)來進(jìn)行優(yōu)化獲得了化合物１２ｋ（圖１．２），其與Ａｕｒｏｒａ?Ａ激酶??ＴＰ?口袋的結(jié)晶結(jié)構(gòu)如圖１．３所示（ＰＤＢ?ＩＤ：３ＭＹＧ），與前期獲得的抑制劑的結(jié)合模??相似，不同的是胺指向結(jié)合口袋的溶劑區(qū)域的前部。通過實驗測定，化合物１２ｋ??有很高的水溶性（１１?ｍＭ）。??因此，準(zhǔn)確獲得蛋白與配體的準(zhǔn)確結(jié)合模式以及獲取結(jié)合未知的有效信息是先??化合物優(yōu)化的前提。??Ｈ??Ｒ??
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本文編號：2865668