無(wú)論全世界每個(gè)地區(qū)人類發(fā)展水平如何,癌癥的高發(fā)病率和高死亡率已經(jīng)引起人類的廣泛關(guān)注。隨著癌癥患病人數(shù)的增長(zhǎng),抗癌藥物市場(chǎng)也發(fā)展起來(lái)。而且最近幾年,抗癌藥物是藥品研發(fā)的核心領(lǐng)域,其數(shù)量呈現(xiàn)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。鉑類抗癌藥物是目前使用最廣泛的治療癌癥的藥物,其作用機(jī)制主要是阻礙脫氧核糖核酸(DNA)復(fù)制,從而抑制癌細(xì)胞的分裂。但是鉑類抗癌藥物也存在一些問(wèn)題,如具有毒副作用、耐藥性等問(wèn)題。因此,國(guó)內(nèi)外許多課題組在抗癌藥物的研發(fā)上做了大量的工作,不僅研究鉑類配合物還研究了非鉑類配合物,希望能得到抗癌效果更好、毒副作用小、克服耐藥性的配合物。最近幾年,關(guān)于金屬銥(Ⅲ)配合物抗癌活性的研究陸續(xù)被報(bào)道,其具有成為抗癌藥物的潛力。在本文中主要合成了一系列碳-氧配位的金屬銥(Ⅲ)氮雜環(huán)卡賓配合物,并對(duì)這些配合物進(jìn)行體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn),進(jìn)一步研究作用機(jī)制。本文的研究?jī)?nèi)容如下:1.設(shè)計(jì)合成了八種酚氧-氮雜環(huán)卡賓配體和十二種金屬銥(Ⅲ)配合物,并通過(guò)核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、質(zhì)譜以及元素分析進(jìn)行表征。銥(Ⅲ)配合物1-12對(duì)人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞(A549)和子宮頸癌細(xì)胞(HeLa)表現(xiàn)出顯著的體外抗癌活性,且配合物的結(jié)構(gòu)對(duì)抗癌活性有一定的影響。被測(cè)的配合物在水溶液中水解,有較好的溶解性。配合物顯示不與9-甲基腺嘌呤(9-MeA)和9-乙基鳥(niǎo)嘌呤(9-EtG)結(jié)合,也沒(méi)有顯示對(duì)質(zhì)粒DNA的切割。因此,DNA可能不是這些配合物的主要靶標(biāo)。配合物捕獲氫使煙酰胺腺嘌呤二核苷酸還原態(tài)(NADH)向煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化態(tài)(NAD~+)轉(zhuǎn)換,產(chǎn)生活性氧�；钚匝跛降奶岣呤咕�粒體膜電位下降以及溶酶體膜通透性增高、溶酶體損傷,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。2.設(shè)計(jì)合成了兩種羧基-氮雜環(huán)卡賓配體和四種金屬銥(Ⅲ)配合物,并通過(guò)核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、質(zhì)譜以及元素分析進(jìn)行表征。金屬銥(Ⅲ)氮雜環(huán)卡賓配合物13-16在對(duì)A549細(xì)胞的抗癌活性實(shí)驗(yàn)中,配合物13和14對(duì)A549細(xì)胞表現(xiàn)出非常低的細(xì)胞毒性(100μM),配合物15和16的抗癌活性表現(xiàn)良好。配合物16與小牛胸腺脫氧核糖核酸(ct-DNA)和牛血清白蛋白(BSA)結(jié)合,初步探索了配合物在細(xì)胞中的作用機(jī)制。
【學(xué)位單位】：曲阜師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：O641.4;TQ460.1
【部分圖文】：

圖 1.1 全球使用最廣泛的三代鉑類藥物鉑類藥物的分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制基本類似[7]：鉑類藥物主要為平面的順式結(jié)構(gòu)，式是 cis-[PtX2(Am)2]，Am 是惰性胺，X 為一價(jià)負(fù)離子基團(tuán)或二齒羧酸根；作用機(jī)分為四個(gè)步驟：跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞、發(fā)生解離反應(yīng)生成水合離子、靶向 DNA 遷

第 2 章 含酚氧-氮雜環(huán)卡賓配體的金屬銥（III）配合物的合成及體外抗癌活性研究非常一致[71]。從中心原子銥到環(huán)戊二烯基中心的距離分別為 1.7981 （1），Ir-Cl 鍵距離分別為 2.4136 （1）和 2.4079 （10），均在預(yù)期范圍內(nèi)[18

配合物10的X射線晶體結(jié)構(gòu)
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本文編號(hào)：2861564