惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康,尋找有效治療方法具有重要意義。光動(dòng)力療法(PDT)具有副作用小、耐藥、全身毒性低等優(yōu)點(diǎn),在腫瘤治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。多機(jī)制的協(xié)同治療可實(shí)現(xiàn)更好的抗癌效果,在生物醫(yī)學(xué)研究和腫瘤治療的臨床實(shí)踐中具有廣闊的前景。本論文分別選用自噬促進(jìn)藥物及鐵死亡誘導(dǎo)藥物與光敏藥物酞菁(ZnPc)聯(lián)合,通過(guò)多機(jī)制協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)腫瘤高效治療。具體研究?jī)?nèi)容及研究結(jié)果如下:1.“自噬激活”與“光動(dòng)力療法”協(xié)同腫瘤治療研究腫瘤組織血管發(fā)育不全導(dǎo)致其營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)匱乏,易激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)自噬效應(yīng)。文獻(xiàn)研究表明,在不同條件下,自噬效應(yīng)在腫瘤治療中可發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞存活或死亡的相反作用。PDT治療過(guò)程中產(chǎn)生的活性氧(ROS)可以引發(fā)細(xì)胞自噬效應(yīng)。在PDT過(guò)程中,促進(jìn)細(xì)胞自噬或抑制細(xì)胞自噬是否會(huì)影響PDT活性的問(wèn)題尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。為明確該問(wèn)題,本論文首先研究了自噬促進(jìn)劑(雷帕霉素,Rapa)及自噬抑制劑(氯喹,CQ及6-氨基-3-甲基嘌呤,3-MA)對(duì)PDT抗腫瘤活性的影響。研究發(fā)現(xiàn)極低的藥物濃度下(自噬促進(jìn)劑或自噬抑制劑單獨(dú)使用無(wú)腫瘤細(xì)胞殺傷效果),自噬促進(jìn)劑Rapa能顯著提高PDT抗腫瘤活性,而自噬抑制劑CQ與3-MA無(wú)此效果�；诖�,合成含可被ROS觸發(fā)斷裂的縮硫醛基團(tuán)的聚酰胺樹突狀分子(RSV),利用其自組裝形成的納米膠束裝載Rapa及ZnPc形成復(fù)合納米藥物Rapa@RSV@Pc。經(jīng)靜脈注射進(jìn)入荷瘤小鼠體內(nèi)后,納米膠束將Rapa和ZnPc傳遞至腫瘤部位。選擇性光照腫瘤部位可激發(fā)ZnPc產(chǎn)生ROS,觸發(fā)縮硫醛斷裂破壞膠束,釋放Rapa,實(shí)現(xiàn)自噬促進(jìn)與PDT協(xié)同腫瘤治療。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明,“自噬激活”與“光動(dòng)力療法”聯(lián)合治療可獲得理想腫瘤治療效果。與單一 PDT療法(24.8%腫瘤殺傷率)相比,聯(lián)合療法顯著提升腫瘤細(xì)胞殺傷效率(76.8%腫瘤殺傷率)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,復(fù)合納米藥物Rapa@RSV@Pc可在腫瘤組織有效富集,并顯著提升腫瘤抑制效果(單一 PDT治療腫瘤尺寸減小了20.7%,聯(lián)合療法腫瘤尺寸減小了 54.8%)。2.“鐵死亡促進(jìn)”與“光動(dòng)力療法”協(xié)同腫瘤治療研究鐵死亡是一種新的程序性細(xì)胞壞死形式,隨著大量的鐵離子的累積,導(dǎo)致大量活性氧產(chǎn)生及脂質(zhì)過(guò)氧化。PDT腫瘤治療亦基于活性氧產(chǎn)生的生物分子氧化損傷。因此,我們?cè)O(shè)想鐵死亡與PDT協(xié)同作用能強(qiáng)化腫瘤細(xì)胞氧化損傷,提升抗腫瘤活性。體內(nèi)研究表明,極低的藥物濃度下(Erastin單獨(dú)使用無(wú)腫瘤細(xì)胞殺傷效果),Erastin能顯著提高PDT抗腫瘤活性�；诖�,論文使用聚酰胺樹突狀分子自組裝形成的納米膠束共載鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin及光敏劑ZnPc組成復(fù)合藥物Era@RSV@Pc,確保兩種藥物體內(nèi)同步傳輸、同步腫瘤組織富集且同步發(fā)揮活性。體內(nèi)研究結(jié)果表明,復(fù)合藥物Era@RSV@Pc經(jīng)尾靜脈注射進(jìn)入荷瘤小鼠后,可能通過(guò)納米粒子的增強(qiáng)通透性和保留(EPR)效應(yīng)在腫瘤組織富集。選擇性光照腫瘤組織后,ZnPc產(chǎn)生ROS觸發(fā)PDT過(guò)程并誘發(fā)膠束結(jié)構(gòu)中硫縮醛斷裂,釋放Erastin。最終實(shí)現(xiàn)“鐵死亡促進(jìn)”與“光動(dòng)力療法”協(xié)同高效腫瘤治療(體外實(shí)驗(yàn)單一 PDT治療抑制率41.4%,聯(lián)合療法抑制率77.3%;體內(nèi)實(shí)驗(yàn)單一 PDT治療腫瘤尺寸減小了 13.5%,聯(lián)合療法腫瘤尺寸減小了 29.2%)。
【學(xué)位單位】：南京師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TQ460.1;R73-3
【文章目錄】：
摘要
Abstract
第1章 緒論
    1.1 光動(dòng)力療法
        1.1.1 基本原理
        1.1.2 起源與發(fā)展
        1.1.3 兩種機(jī)制
        1.1.4 優(yōu)點(diǎn)與局限性
        1.1.5 臨床應(yīng)用現(xiàn)狀
    1.2 自噬
        1.2.1 原理與功能
        1.2.2 分類
        1.2.3 分子機(jī)制
        1.2.4 細(xì)胞自噬的研究方法
    1.3 鐵死亡
        1.3.1 原理
        1.3.2 調(diào)控藥物
        1.3.3 鐵死亡通路
        1.3.4 鐵死亡在癌癥治療中的作用
        1.3.5 鐵死亡特征
    1.4 協(xié)同治療
        1.4.1 腫瘤單一治療現(xiàn)狀
        1.4.2 多模式協(xié)同治療的定義
        1.4.3 協(xié)同療法的優(yōu)勢(shì)
    1.5 本論文的選題依據(jù)、意義及研究?jī)?nèi)容
        1.5.1 選題依據(jù)與意義
        1.5.2 研究?jī)?nèi)容
第2章 ROS響應(yīng)載體與甲酸鋅酞菁ZnPc的合成
    2.1 儀器和試劑
        2.1.1 儀器
        2.1.2 試劑
    2.2 ROS響應(yīng)載體的合成
    2.3 甲酸鋅酞菁(ZnPc)的合成
        2.3.1 4-(3,4-二腈基苯氧基)苯甲酸的合成
        2.3.2 甲酸鋅酞菁(ZnPc)的合成
    2.4 本章小結(jié)
第3章 自噬協(xié)同的光敏抗腫瘤活性研究
    3.1 引言
    3.2 實(shí)驗(yàn)部分
        3.2.1 儀器、試劑、細(xì)胞與動(dòng)物
        3.2.2 實(shí)驗(yàn)方法
    3.3 結(jié)果與討論
        3.3.1 PDT與自噬抑制劑或激活劑的聯(lián)合治療效果
        3.3.2 藥物裝載及藥物控釋
        3.3.3 亞細(xì)胞定位
        3.3.4 體外安全性與光敏抗腫瘤活性
        3.3.5 細(xì)胞內(nèi)活性氧檢測(cè)
        3.3.6 自噬檢測(cè)
        3.3.7 凋亡檢測(cè)
        3.3.8 體內(nèi)光敏抗腫瘤活性研究
    3.4 本章小結(jié)
第4章 鐵死亡協(xié)同的光敏抗腫瘤活性研究
    4.1 引言
    4.2 實(shí)驗(yàn)部分
        4.2.1 儀器、試劑、細(xì)胞與動(dòng)物
        4.2.2 實(shí)驗(yàn)方法
    4.3 結(jié)果與討論
        4.3.1 藥物裝載與藥物控釋
        4.3.2 亞細(xì)胞定位
        4.3.3 體外安全性和光敏抗腫瘤活性
        4.3.4 細(xì)胞內(nèi)活性氧檢測(cè)
        4.3.5 鐵死亡檢測(cè)
        4.3.6 凋亡檢測(cè)
        4.3.7 體內(nèi)光敏抗腫瘤活性研究
    4.4 本章小結(jié)
第5章 總結(jié)與展望
    5.1 總結(jié)
    5.2 展望
參考文獻(xiàn)
在讀期間研究成果
致謝

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