全世界約有一半人口感染幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori,Hp),幽門螺旋桿菌感染會(huì)引起胃炎、胃潰瘍等多種疾病,經(jīng)證實(shí)尿素酶為其主要毒性因子,所以尿素酶抑制劑有望成為治療幽門螺旋桿菌感染引起的疾病的一線藥物。本文以尿素衍生物硫脲和氨基硫脲為活性基團(tuán),以取代苯甲酸、取代苯乙酸、取代苯甲醛等為骨架結(jié)構(gòu),合成一系列N-取代硫脲衍生物類尿素酶抑制劑。通過對(duì)反應(yīng)條件探索,最終確定兩條較為合適的合成路線:取代苯甲酸、取代苯乙酸先以氯化亞砜于90℃反應(yīng)1h氯化,再以甲苯為溶劑,與硫脲在100℃反應(yīng)1.5h得最終產(chǎn)物;取代苯甲醛則與氨基硫脲于甲醇中發(fā)生縮合反應(yīng)生成席夫堿,再用硼氫化鈉于四氫呋喃中還原得目標(biāo)產(chǎn)物。將所得化合物進(jìn)行尿素酶抑制活性測(cè)試,篩選出抑制活性較好的化合物3個(gè),分別為a20(IC_(50)=0.19±0.01μmol/L)、c4(IC_(50)=0.14±0.04μmol/L)和c14(IC_(50)=0.22±0.01μmol/L),抑制活性均高于陽(yáng)性對(duì)照物乙酰氧肟酸AHA(IC_(50)=27.21±2.69μmol/L)。為了闡明這些化合物與幽門螺旋桿菌尿素酶的作用機(jī)制,使用表面等離子體共振(SPR)和分子模擬技術(shù)對(duì)其進(jìn)行分析,化合物a20、c4和c14的KD值分別為(1.01±0.17)×10~(-2)μM、(2.40±0.18)×10~(-2)μM和(1.43±0.09)×10~(-2)μM,所測(cè)化合物與尿素酶的結(jié)合速率常數(shù)均遠(yuǎn)大于解離速率常數(shù);分子模擬技術(shù)結(jié)果表明這3個(gè)化合物不僅可與尿素酶活性中心直接作用,同時(shí)也會(huì)與尿素酶空腔的氨基酸殘基結(jié)合,為它們良好的尿素酶抑制活性提供了較好的理論和實(shí)驗(yàn)支持。通過MTT以及CCK8法評(píng)價(jià)濃度為250μg/mL的化合物分別對(duì)HepG2細(xì)胞、SGC-7901細(xì)胞和K562細(xì)胞三種細(xì)胞的毒性影響,結(jié)果表明化合物對(duì)HepG2細(xì)胞、SGC-7901細(xì)胞的致死率大部分低于20%,對(duì)K562細(xì)胞的致死率大部分低于30%,均無較高細(xì)胞毒性。
【學(xué)位單位】：吉首大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TQ463
【部分圖文】：

第 1 章 前言第 1 章 前言旋桿菌簡(jiǎn)介桿菌屬于革蘭氏陰性菌，廣泛存在于人類和哺乳動(dòng)物的胃、要定居于胃上皮細(xì)胞表層，可引起多種胃部病變，如胃炎、、胃淋巴瘤以及胃癌等[1-3]。全球約有 50%的人口感染幽門中國(guó)家較發(fā)達(dá)國(guó)家的感染率更高[5]。幽門螺旋桿菌具有高感生伴隨人體[6]。隨著科研工作者對(duì)幽門螺旋桿菌的深入研究螺旋桿菌感染的方法，使其感染率有效降低[7-8]。

中和胃酸，為幽門螺旋桿菌提供適宜生存的微環(huán)境[13]。繼而誘發(fā)多，如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍，甚至胃癌。同時(shí)人體內(nèi)血氨濃度導(dǎo)致肝昏迷、腦癱等疾病[14]。壤中的尿素酶催化水解尿素后生成氨氣釋放到大氣中，造成尿素的氮，提高了生產(chǎn)成本，造成經(jīng)濟(jì)損失，同時(shí)也會(huì)造成土壤 pH 升高，水體問題[15]。素酶抑制劑的分類素酶抑制劑是一類可以對(duì)尿素酶起到抑制尿作用的化合物，自上世紀(jì) 4rad 提出尿素酶抑制劑抑制尿素酶水解尿素這個(gè)構(gòu)想后，科研工作者發(fā)多種尿素酶抑制劑，并將它們運(yùn)用于現(xiàn)實(shí)當(dāng)中[16]。前已知的尿素酶抑制劑主要分為氧肟酸類尿素酶抑制劑、磷酰胺類尿、酚醌類尿素酶抑制劑、雜環(huán)類尿素酶抑制劑以及尿素衍生物尿素酶其中氧肟酸類尿素酶抑制劑在臨床運(yùn)用中研究的較為深入，磷酰胺類

第 1 章 前言目前研究并不深入[17-19]。類尿素酶抑制劑類尿素酶抑制劑作為科研工作者研究最為深入的一種尿素酶抑理也是最為透徹的。其氧肟酸結(jié)構(gòu)能夠與尿素酶活性位點(diǎn)中的縮短兩個(gè)鎳離子之間的距離來形成牢固的五齒配位結(jié)構(gòu)，阻止水分子和尿素的結(jié)合來抑制尿素酶活性[20]。目前已知的氧肟酸乙酰氧肟酸、辛酰氧肟酸、苯甲酰氧肟酸、對(duì)甲氧基苯甲酰氧酸等，本課題組在氧肟酸類尿素酶抑制劑的研究上積累了豐富出首個(gè) nM 級(jí)的 3-(3-氯苯基)-3-羥基丙酰氧肟酸，并對(duì)其進(jìn)行了
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本文編號(hào)：2842020