天然來源化合物往往具有強(qiáng)力的生物活性,是重要的活性先導(dǎo)化合物來源。在新藥研發(fā)過程中,發(fā)現(xiàn)活性先導(dǎo)化合物僅僅是前提,確定其靶標(biāo)是新藥研發(fā)過程中的關(guān)鍵步驟�；钚曰衔锇袠�(biāo)的明確不僅對(duì)活性化合物進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化具有指導(dǎo)意義,而且對(duì)研究其在生命體內(nèi)的作用機(jī)制也是關(guān)鍵。因此,設(shè)計(jì)出一種探針分子并通過其釣取到天然狀態(tài)下的靶標(biāo)蛋白是具有十分重要的意義的。一般活性小分子探針是將活性化合物和生物素(Biotin)等報(bào)告基團(tuán)通過一定長(zhǎng)度的連接基團(tuán)連接起來,將其與細(xì)胞或者細(xì)胞裂解液共孵育,在探針與靶標(biāo)蛋白結(jié)合以后,使用表面鍵合有鏈霉親和素的磁珠將探針從溶液中分離來純化和富集靶標(biāo)蛋白。本文以半胱氨酸為母核,通過在其上組裝報(bào)告基團(tuán)、活性基團(tuán)和不同的硼酸親和基團(tuán)合成多種不同的生物親和探針分子,用來探討在探針中引入硼酸親和基團(tuán)作為可逆的親和輔助基團(tuán)對(duì)探針與靶標(biāo)蛋白之間親和作用的影響。首先設(shè)計(jì)合成探針功能基團(tuán),我們以半胱氨酸為母核,通過將其羧酸部位酰胺化反應(yīng)之后,再進(jìn)行點(diǎn)擊(click)反應(yīng)連接上作為報(bào)告基團(tuán)的生物素部分。之后通過酰胺化反應(yīng)分別在側(cè)鏈氨基部位連接上苯環(huán)基團(tuán)、對(duì)位苯硼酸基團(tuán)、間位苯硼酸基團(tuán)以及光親和基團(tuán)二苯甲酮,合成4種不同的探針功能基團(tuán)。用于比較含有硼酸基團(tuán)的親和探針分子與光親和探針分子在結(jié)合靶標(biāo)蛋白能力上的差異。同時(shí),以3-巰基丙酸為母核,通過酰胺化反應(yīng)和點(diǎn)擊反應(yīng)合成不帶側(cè)鏈親和基團(tuán)的探針功能基團(tuán),作為空白對(duì)照。此外,設(shè)計(jì)優(yōu)化通過親核取代反應(yīng)、酰胺化反應(yīng),將溴代馬來酰亞胺基團(tuán)引入到新生霉素結(jié)構(gòu)中,即活性基團(tuán)部分的合成路線,該合成路線操作簡(jiǎn)便,收率較高。最后,通過巰基與馬來酰亞胺之間的反應(yīng)將活性基團(tuán)與探針功能基團(tuán)組裝起來,共合成了5種不同的親和探針分子20a、20b、20c、20d和20e。所得的探針分子,將在后續(xù)的研究中用于探討硼酸基團(tuán)作為一種親和輔助基團(tuán)在釣取靶標(biāo)蛋白上的作用。
【學(xué)位單位】：大連理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TQ464

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本文編號(hào)：2822941