傷口愈合是創(chuàng)傷治療過(guò)程中需面臨的一個(gè)重要問(wèn)題。目前,臨床上普遍使用如手術(shù)縫合線、醫(yī)用訂皮機(jī)等機(jī)械侵入性技術(shù)促進(jìn)傷口愈合,這些方法存在操作繁瑣、高病菌感染率、組織免疫性反應(yīng)等問(wèn)題,會(huì)導(dǎo)致傷口愈合緩慢。與之相反,組織粘合劑是一種用于傷口止血、愈合、防止流體滲漏的醫(yī)用材料,其組成和功能具有靈活的可設(shè)計(jì)性,并且操作簡(jiǎn)單,有助于縮短手術(shù)時(shí)間,快速恢復(fù)組織的完整性和功能性,成本效益高,展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。但目前經(jīng)FDA批準(zhǔn)可用于特定手術(shù)的商業(yè)化傳統(tǒng)組織粘合劑,如氰基丙烯酸酯膠、纖維蛋白膠、聚乙二醇基粘合劑等,仍存在各種各樣的缺陷,尚不具備完全替代機(jī)械侵入性技術(shù)的條件。因此,研制出性能更優(yōu)異的新型組織粘合劑,以滿足臨床醫(yī)學(xué)的嚴(yán)格要求仍然是一個(gè)非常重要的、具有實(shí)際應(yīng)用前景的研究領(lǐng)域。在自然界中,海洋生物貽貝通過(guò)體內(nèi)分泌的足絲,使其能在湍流和鹽堿環(huán)境中依舊強(qiáng)烈地附著在異物表面。研究表明,貽貝優(yōu)異的粘附能力歸因于足絲中的貽貝足蛋白(Mfps),而貽貝粘附蛋白分子結(jié)構(gòu)中對(duì)粘附起到關(guān)鍵作用的是含鄰苯二酚的多巴�；谏鲜龇治龊驼J(rèn)識(shí),我們通過(guò)適宜的分子設(shè)計(jì)與合成技術(shù),向特定的單體、預(yù)聚體或反應(yīng)性聚合物引入鄰苯二酚或鄰苯三酚官能團(tuán)以及可生成交聯(lián)鍵的反應(yīng)性官能團(tuán),制備出粘合強(qiáng)度高、使用安全、便利的組織粘合劑。通過(guò)現(xiàn)代測(cè)試技術(shù)表征所制備預(yù)聚體產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu),以及其通過(guò)交聯(lián)所得的組織粘合劑的溶脹性、表面形貌、組織粘附性和生物相容性等性能,為構(gòu)建新型、性能優(yōu)異的仿生組織粘合劑奠定理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。研究的主要內(nèi)容和結(jié)果如下所述:(1)使用半胱氨酸(Cys)模擬貽貝Mfp-6對(duì)鄰苯二酚基團(tuán)的抗氧化保護(hù)機(jī)制,在Cys存在下制備聚多巴胺(PDA)溶液,并以丙烯酰胺(AM)為單體,以聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)為交聯(lián)劑,通過(guò)自由基聚合反應(yīng)合成PDA_xCys_y PEG_zPAM-t水凝膠組織粘合劑,作為傷口敷料覆蓋于外科組織傷口處,促進(jìn)傷口愈合。研究結(jié)果表明,Cys能在不影響生物相容性的前提下通過(guò)模擬貽貝Mfp-6對(duì)鄰苯二酚基團(tuán)的抗氧化保護(hù)機(jī)制,有效提高粘合劑粘附性能,當(dāng)Cys/DA(mol/mol)=1/12時(shí)可到達(dá)到鄰苯二酚的最佳氧化還原平衡點(diǎn),其粘合強(qiáng)度到達(dá)最大值9.5 kPa。該粘合劑能高效地通過(guò)基體形變將外力撕扯粘合劑剝離組織的能量耗散,防止在粘附區(qū)域出現(xiàn)應(yīng)力集中而導(dǎo)致剝離,同時(shí)具有可重復(fù)使用性;粘合劑的溶脹率(2000~6000%)、斷裂拉伸強(qiáng)度(6.4~15.0 kPa)和斷裂伸長(zhǎng)率(114~1170%)可通過(guò)PDA、Cys和PEGDA三者之間的組分配比進(jìn)行調(diào)節(jié);該粘合劑具有自修復(fù)性,其斷裂拉伸強(qiáng)度和斷裂伸長(zhǎng)率的恢復(fù)率達(dá)60%。(2)通過(guò)聚琥珀酰亞胺(PSI)與特定伯胺衍生物的氨解反應(yīng),分別制得帶有乙烯基、鄰苯二酚和羥基官能團(tuán)的反應(yīng)性聚天冬酰胺PASAM(C=C/Dopa/OH)即組分一,以及帶有巰基、鄰苯二酚和羥基官能團(tuán)的反應(yīng)性聚天冬酰胺PASAM(SH/Dopa/OH)即組分二。將組分一和組分二分別溶于一定濃度的過(guò)氧化氫(H_2O_2)溶液和辣根過(guò)氧化物酶(HRP)溶液,制得兩種預(yù)聚液,再分別裝入雙針筒注射器,在手術(shù)切割后的組織切口邊緣處或受傷組織的邊緣處進(jìn)行原位注射,并使之接觸、靠緊。在HRP和H_2O_2共同作用下,組分一和組分二的鄰苯二酚官能團(tuán)之間、乙烯基與巰基之間可形成兩類(lèi)化學(xué)交聯(lián)點(diǎn),最終使粘合劑凝膠化,從而構(gòu)建了雙組分原位注射型聚天冬酰胺仿生組織粘合劑PASAM(C=C/Dopa/OH)-PASAM(SH/Dopa/OH),實(shí)現(xiàn)組織修復(fù)。研究結(jié)果表明,雙組分組織粘合劑預(yù)聚液可在10秒內(nèi)實(shí)現(xiàn)快速凝膠化,并且與單組分粘合劑相比,具有更高的交聯(lián)密度和粘合強(qiáng)度,而在HRP溶液濃度為2 mg/mL,H_2O_2溶液濃度為15 wt%時(shí),粘合劑的交聯(lián)點(diǎn)密度最高,粘合強(qiáng)度達(dá)到最大值24.5 kPa,高于已商業(yè)化的纖維蛋白膠的粘合強(qiáng)度;該粘合劑在PBS緩沖液浸泡下其溶脹率不超過(guò)200%;NIH-3T3細(xì)胞在含有該粘合劑的培養(yǎng)基中具備一定的增殖能力。(3)以明膠(GT)作為組織粘合劑大分子主鏈,經(jīng)含有鄰苯三酚官能團(tuán)的沒(méi)食子酸(GA)修飾,制得凝膠前體GT-GA,并分別以戊二醛(GTA)和HRP/H_2O_2作為交聯(lián)劑組分,經(jīng)雙針筒注射器進(jìn)行原位傷口注射,凝膠化后分別形成粘合劑GT-GA-GTA和GT-GA-HRP/H_2O_2,實(shí)現(xiàn)組織修復(fù)。研究結(jié)果表明,GT-GA-GTA和GT-GA-HRP/H_2O_2都能在10秒內(nèi)實(shí)現(xiàn)凝膠化,其中GT-GA-GTA在GTA質(zhì)量與GT-GA相同時(shí)粘合強(qiáng)度達(dá)10.9 kPa,GT-GA-HRP/H_2O_2在HRP溶液濃度為1.0 mg/mL,H_2O_2溶液濃度為15.00 wt%時(shí),粘合強(qiáng)度達(dá)最大值7.8 kPa;GT-GA-GTA的SR最高達(dá)850%,而GT-GA-HRP/H_2O_2最高達(dá)435%;HRP/H_2O_2的存在對(duì)細(xì)胞存活率影響較小,而GTA的存在則明顯的降低了細(xì)胞存活率。
【學(xué)位單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類(lèi)】：TQ430.1
【部分圖文】：

華南理工大學(xué)碩士學(xué)位論文生相互鎖定；分子間相互作用。分子間的相互作用是粘附力的主要貢獻(xiàn)者，包括離子絡(luò)合作用、氫鍵、偶極-偶極相互作用、范德華力等物理相互作定官能團(tuán)修飾到組織粘合劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，使粘合劑和組織之間通過(guò)合，例如通過(guò)在粘合劑上的醛基和組織上的氨基反應(yīng)形成化學(xué)鍵；鏈糾纏。粘合劑中的聚合物分子鏈必須具有足夠的流動(dòng)性，使其能夠分子鏈進(jìn)行相互滲透和纏結(jié)；靜電粘附。當(dāng)具有不同電子能帶結(jié)構(gòu)的兩種材料表面緊密接觸時(shí)，會(huì)電粘附在非金屬系統(tǒng)的粘附中的作用甚微[1, 3]（圖 1-1）。

圖 1-2 類(lèi)似于生理凝血的纖維蛋白膠凝塊機(jī)制[72 Fibrin gel mechanism similar to physiological coa在臨床手術(shù)中被廣泛應(yīng)用。早在 1998 年，其商使用。纖維蛋白膠主要用于手術(shù)過(guò)后的出血控制相容性好，生物降解性好等諸多優(yōu)點(diǎn)，但使用

華南理工大學(xué)碩士學(xué)位論文沙堡蠕蟲(chóng)[38,39]、青蛙[40]等，嘗試研發(fā)各類(lèi)仿生組織粘合劑。而研貽貝啟迪的組織粘合劑。物貽貝通過(guò)體內(nèi)分泌的足絲（byssus），使其能在湍流和鹽堿環(huán)境物表面。足絲由從貝殼間分泌的眾多足絲線（thread）構(gòu)成的，它另一端則通過(guò)具有高界面結(jié)合強(qiáng)度、耐久性和韌性的斑塊（plaq]。足絲中存在著多種具有不同功能的粘附蛋白，分布在足絲線的足蛋白（Mussel footprotein, Mfps）。貽貝足蛋白以液體形式分泌注射成形的方式，固化形成足絲線和斑塊，并在多個(gè)方向上發(fā)散加州貽貝（Mytiluscalifornianus）為例，剝離單個(gè)貽貝所需的平均平均每個(gè)足絲為 5 ~ 6 N 的分離力[42, 43]（圖 1-3）。

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