【摘要】：達(dá)托霉素(Daptomycin)是玫瑰孢鏈霉菌發(fā)酵液中提取得到的一類新的脂肽類抗菌藥物,擁有強(qiáng)大的抗革蘭氏陽性菌的作用,是繼“抗生素最后一道防線”萬古霉素后的新型抗生素。為了進(jìn)一步提高達(dá)托霉素產(chǎn)品的質(zhì)量,使其能順利進(jìn)入國(guó)外市場(chǎng),將達(dá)托霉素生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)組分進(jìn)行深入考察具有重要的意義。在達(dá)托霉素的合成過程中,主要伴隨6種主要雜質(zhì)產(chǎn)生,分別為內(nèi)酯水解物、β-異構(gòu)體、脫水達(dá)托霉素以及雜質(zhì)C、D和E。本文首先確定了達(dá)托霉素及其它雜質(zhì)組分的檢測(cè)方法,并對(duì)檢測(cè)方法的溶液穩(wěn)定性、檢測(cè)限、專屬性、精密度、定量限、線性、耐用性、準(zhǔn)確度進(jìn)行了驗(yàn)證,證明該分析方法可以準(zhǔn)確定量地測(cè)定達(dá)托霉素合成過程中有機(jī)雜質(zhì)組分的含量。對(duì)上述6種雜質(zhì)進(jìn)行了分離純化、定性分析。經(jīng)過結(jié)構(gòu)鑒定,最終確定內(nèi)酯水解物的分子式是C_(72)H_(103)N_(17)O_(27);β-異構(gòu)體的分子式為C_(72)H_(101)N_(17)O_(26);脫水達(dá)托霉素的分子式為C_(72)H_(99)N_(17)O_(25);雜質(zhì)C的分子式為C_(74)H_(104)N_(17)O_(27);雜質(zhì)D的分子式為C_(73)H_(104)N_(17)O_(26);雜質(zhì)E的分子式為C_(74)H_(102)N_(17)O_(26)。根據(jù)雜質(zhì)產(chǎn)生的影響因素實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)β-異構(gòu)體、脫水達(dá)托霉素在高溫和酸性環(huán)境下更易生成,內(nèi)酯水解物在高溫和堿性環(huán)境下更易生成,雜質(zhì)C和E在高溫環(huán)境下更易生成,雜質(zhì)D為工藝過程中產(chǎn)生。在工藝優(yōu)化過程中一方面在保證各個(gè)步驟的料液溫度≤25℃的情況下對(duì)生產(chǎn)設(shè)備管道增加保溫材質(zhì),另一方面安裝調(diào)pH流量計(jì),固定調(diào)酸堿流速為0.6毫升/分鐘,通過以上手段實(shí)現(xiàn)了脫水達(dá)托霉素、內(nèi)酯水解物、β-異構(gòu)體、雜質(zhì)C和雜質(zhì)E含量分別下降了0.24%、0.19%、0.12%、0.14%、0.04%,達(dá)到了脫水達(dá)托霉素≤1.5%、內(nèi)酯水解物≤1.0%、β-異構(gòu)體≤1.0%、雜質(zhì)C≤1.0%、雜質(zhì)D≤1.0%、雜質(zhì)E≤1.0%的要求,最終實(shí)現(xiàn)了提高達(dá)托霉素產(chǎn)品質(zhì)量的目的。
【學(xué)位授予單位】：浙江工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：TQ927
【圖文】：

霉素簡(jiǎn)介素[1,2]（Daptomycin）是抗生素家族中第一個(gè)新型環(huán)酯肽類產(chǎn)H101N17O26，分子量為 1620.7，化學(xué)名為：N-癸酰基-L-色氨酰L-天冬氨�；�-L-蘇氨�；被阴；�-L-鳥氨�；�-L-天冬氨酰天冬氨�；被阴；�-D-絲氨�；�-蘇式-3-甲基-L-谷氨�；� 基 -L- 丙 氨 酸 1- 內(nèi) 酯 。 英 文 化 學(xué) 名l-L-tryptopHyl-D-asparaginyl-N-[(3S,6S,9R,15S,18R,21S,24S,30SpHenyl)-2-oxoethyl]-24-(3-aminopropyl)-15,21-bis(carboxymethypropan-2-yl]-9-(hydroxymethyl)-18,31-dimethyl-2,5,8,11,14,17,20oxa-4,7,10,13,16,19,22,25,28-nonaazacyclohentriacontan-30-yl]-L霉素結(jié)構(gòu)由癸�；鶄�(cè)鏈和 13 個(gè)氨基酸組成。其中 3 個(gè)氨基酸 10 個(gè)氨基酸形成一個(gè)氨基酸環(huán)。達(dá)托霉素的四個(gè)側(cè)鏈羧酸（個(gè)甲基谷氨酸）結(jié)構(gòu)組件已被證明是抗菌活性必不可少的組見下圖 1-1。

空白溶液Fig2-2Blanksolution

標(biāo)準(zhǔn)品溶液Fig2-3Standardsolution

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本文編號(hào)：2786620