發(fā)布時間：2020-08-06 06:22

【摘要】：癌癥是世界公共難題,是人類死亡的第二大病因。目前臨床上廣泛使用的小分子化療藥物,部分存在水溶性差,靶向性差,系統(tǒng)毒副作用大等問題。納米藥物在治療腫瘤方面具有提高藥物溶解性,增加藥物靶向遞送,減少系統(tǒng)毒副作用等優(yōu)勢。血管阻斷療法作為治療實體腫瘤的一種新策略,表現(xiàn)出較好的治療效果和廣泛的應(yīng)用前景。血管阻斷劑通過作用在腫瘤新生血管,破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞,造成腫瘤血管出血堵塞,從而阻斷腫瘤細(xì)胞的氧氣和養(yǎng)分供給,達(dá)到殺傷腫瘤的目的。將小分子血管阻斷劑制備為納米制劑,可以促進(jìn)血管阻斷劑在腫瘤血管的富集,發(fā)揮殺傷腫瘤的作用。在本論文中,我們以聚氨基酸材料為載體,將小分子血管阻斷劑制備成為高分子血管阻斷劑,通過進(jìn)一步研究高分子血管阻斷劑引起的宿主變化,針對腫瘤微環(huán)境的生理病理環(huán)境設(shè)計相應(yīng)的聯(lián)合治療策略,實現(xiàn)對腫瘤的合理治療。本論文的研究內(nèi)容和主要結(jié)論如下:1)利用Yamaguchi反應(yīng),制備得到高分子血管阻斷劑CA4-NPs。利用聚(谷氨酸)-g-聚(乙二醇)(PLG-g-mPEG)中谷氨酸羧基與康普瑞汀A4(CA4)上的羥基進(jìn)行酯化反應(yīng),制備高分子血管阻斷劑PLG-g-mPEG/CA4(CA4-NPs)。通過核磁氫譜表征證實CA4被成功鍵合到高分子載體上;通過高效液相色譜確定高分子血管阻斷劑CA4-NPs中CA4的載藥量。體內(nèi)體外實驗結(jié)果表明,CA4-NPs具有穩(wěn)定性好,載藥量高等優(yōu)點,具有較好的應(yīng)用前景。但CA4-NPs在破壞腫瘤血管殺傷腫瘤細(xì)胞的同時,會加劇腫瘤組織的乏氧程度,進(jìn)而引起一系列宿主反應(yīng)。2)針對高分子血管阻斷劑CA4-NPs引起腫瘤組織CXCR4表達(dá)升高,可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向正常組織轉(zhuǎn)移的問題,我們設(shè)計將CXCR4拮抗劑普樂沙福(PLF)與高分子血管阻斷劑CA4-NPs聯(lián)用的治療策略,實現(xiàn)抑制腫瘤生長的同時抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。PLF是FDA批準(zhǔn)的經(jīng)皮下給藥,用于收集多發(fā)性骨髓癌或非霍奇金淋巴瘤患者干細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)的藥物。在三陰性乳腺癌4T1小鼠模型上,腹腔注射PLF與尾靜脈注射CA4-NPs的聯(lián)用治療策略,可以有效抑制腫瘤生長,同時有效抑制腫瘤細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移。該治療策略簡單方便,為實現(xiàn)臨床上血管阻斷劑和CXCR4拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用奠定有力的理論基礎(chǔ)。3)基于高分子血管阻斷劑CA4-NPS治療后腫瘤組織MMP9表達(dá)升高的現(xiàn)象,設(shè)計合成MMP9敏感阿霉素納米藥物。首先將阿霉素(DOX)與MMP9敏感多肽(Fmoc-GPLGL)鍵合,制備MMP9敏感阿霉素小分子(MMP9-DOX);然后通過聚(乙二醇)-b-聚(L-谷氨酸-co-L-苯丙氨酸)對MMP9-DOX進(jìn)行擔(dān)載,制備MMP9敏感阿霉素納米藥物(MMP9-DOX-NPs)。體內(nèi)體外實驗結(jié)果表明,MMP9-DOX-NPs具有MMP9敏感性,且具有較好的穩(wěn)定性和一定的細(xì)胞殺傷能力。具有潛在的應(yīng)用前景。4)利用CA4-NPs特異性引起腫瘤組織MMP9表達(dá)升高,設(shè)計CA4-NPs促進(jìn)MMP9-DOX-NPs腫瘤靶向釋放聯(lián)合治療策略,解決腫瘤組織內(nèi)相關(guān)酶的表達(dá)量與正常組織差異性不夠明顯限制了腫瘤相關(guān)酶敏感前藥(tumor-associated-enzyme-activated prodrug,TAEAP)治療效果的問題。利用CA4-NPs選擇性誘導(dǎo)腫瘤組織MMP9表達(dá)升高,實現(xiàn)MMP9-DOX-NPs在腫瘤組織靶向性釋放和殺傷腫瘤的目的。體內(nèi)體外實驗結(jié)果表明,CA4-NPs與MMP9-DOX-NPs聯(lián)用的治療策略可以促進(jìn)MMP9-DOX-NPs在腫瘤組織中的釋放。CA4-NPs與MMP9-DOX-NPs聯(lián)用組腫瘤組織中釋放的DOX的量是MMP9-DOX-NPs組腫瘤組織中釋放的DOX的量的3.7倍。同時在小鼠三陰性乳腺癌4T1原位模型和結(jié)腸癌C26皮下模型上,CA4-NPs與MMP9-DOX-NPs聯(lián)用組的腫瘤抑制率顯著升高。該聯(lián)用體系利用高分子血管阻斷劑選擇性誘導(dǎo)腫瘤組織MMP9表達(dá)升高的現(xiàn)象,實現(xiàn)MMP9敏感阿霉素納米藥物在腫瘤組織的選擇性釋放,達(dá)到提高腫瘤治療效果的目的。對拓寬腫瘤相關(guān)酶敏感前藥的應(yīng)用范圍具有重要意義。通過本論文的研究,希望能夠根據(jù)高分子血管阻斷劑治療后的宿主變化,設(shè)計合適的聯(lián)合治療策略,提高高分子血管阻斷劑對腫瘤的治療效果,同時減少副作用。為高分子血管阻斷劑的臨床應(yīng)用,奠定理論基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R730.5;TQ460.1

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1 陳晨;王育t

本文編號：2782001