【摘要】：蓽拔酰胺是一種天然生物堿,查爾酮是一種蓽拔酰胺類似物,它們都以獨(dú)特的藥理活性常作為藥物先導(dǎo)化合物。本課題組前期研究合成活性優(yōu)異的蓽拔酰胺衍生物PL11和蓽拔查爾酮衍生物ZM198。為了進(jìn)一步探討其構(gòu)效關(guān)系、探究蓽拔酰胺的內(nèi)酰胺擴(kuò)環(huán)或縮環(huán)對(duì)活性的影響、提高ZM198穩(wěn)定性等,本論文分別對(duì)蓽拔酰胺和查爾酮進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。1.保留蓽拔酰胺Michael受體關(guān)鍵活性位點(diǎn)C2-C3、C7-C8,對(duì)內(nèi)酰胺環(huán)部分進(jìn)行擴(kuò)環(huán)或縮環(huán)改造,合成了15個(gè)飽和或不飽和蓽拔酰胺衍生物,并對(duì)四種腫瘤細(xì)胞株P(guān)anc-1(人胰腺癌細(xì)胞)、Miacapa-2(人胰腺癌細(xì)胞)、PC3(人前列腺癌細(xì)胞)、Bel7404(人肝癌細(xì)胞)進(jìn)行體外抗腫瘤活性測(cè)試。測(cè)試結(jié)果表明,含不飽和內(nèi)酰胺衍生物(PL10、PL11、PL12、PL13、PL14、PL15)對(duì)四種腫瘤細(xì)胞株(Miacapa2、PC3、Bel7404、Panc1)的活性都優(yōu)于蓽拔酰胺;含飽和內(nèi)酰胺蓽拔衍生物(PL1、PL2、PL3、PL4、PL5、PL6、PL7、PL8、PL9)對(duì)四種腫瘤細(xì)胞株未顯示出明顯抑制活性。其中,不飽和七元環(huán)內(nèi)酰胺衍生物的活性最好,比蓽拔酰胺活性提高2-53倍,不飽和六元環(huán)內(nèi)酰胺衍生物的活性提高2-12倍,不飽和八元環(huán)內(nèi)酰胺衍生物的活性提高1-20倍。不飽和六元、七元內(nèi)酰胺環(huán)C2位上氯取代都要優(yōu)于溴取代;八元內(nèi)酰胺環(huán)C2位上溴取代都要優(yōu)于氯取代;飽和內(nèi)酰胺衍生物活性喪失,驗(yàn)證了C2-C3位是此類結(jié)構(gòu)抗腫瘤活性關(guān)鍵藥效團(tuán)。此外,不飽和蓽拔酰胺衍生物Miacapa-2(人胰腺癌細(xì)胞)較敏感,對(duì)Bel7404(人肝癌細(xì)胞)敏感性較弱。2.蓽拔查爾酮衍生物ZM198進(jìn)行氘代結(jié)構(gòu)優(yōu)化,合成了6個(gè)氘代-硝基吲哚查爾酮衍生物。體外抗腫瘤活性測(cè)試表明,它們對(duì)結(jié)腸癌HCT116活性出色,均小于1μM,特別是化合物FC141(IC_(50)=12.5 nM)和FC144(IC_(50)=13.4 nM)活性優(yōu)于ZM198(IC_(50)=23.9 nM)。
【學(xué)位授予單位】：上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ460.1
【圖文】：

的研究表明蓽拔酰胺 1(圖 1.1)對(duì)正常細(xì)胞幾乎沒(méi)有抑制作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞有很性[10]，因此，國(guó)內(nèi)外研究以此為先導(dǎo)化合物開展了廣泛的研究。1.2 蓽拔酰胺的發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)確認(rèn)蓽拔也稱長(zhǎng)柄胡椒 Piper longum L.，廣泛分布于熱帶和亞熱帶地區(qū)，以及廣西、廣東和福建等地區(qū)。蓽拔作為中藥材在世界各國(guó)都有廣泛的應(yīng)用，如印藥和拉丁美洲的傳統(tǒng)醫(yī)藥，以及我國(guó)中醫(yī)、藏醫(yī)的民間醫(yī)藥方劑[11-13]。蓽拔屬其果實(shí)呈圓柱形，性狀稍彎曲，外觀由黑褐色或棕色小漿果集合而成，有特異辛辣（圖 1.1）[14, 15]。蓽拔在臨床上用于緩解支氣管炎、咳嗽、哮喘、便秘、麻痹、腹瀉、霍亂、呼吸道感染、脾臟疾病、胃痛和瘧疾等[16]。

名為 piplartine。隨后于 1963 年對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，基于水解分析，確定了該結(jié)構(gòu)為 A。同年，另外一個(gè)印度課題組的 Chatt分離出一種酰胺類生物堿，其物理特性與 piplartine 相似，他們ine，通過(guò)對(duì) piperlongumine 的質(zhì)譜（MS）、紅外光譜（IR）、S）和質(zhì)子核磁共振（1HNMR）光譜的分析，以及對(duì)水解產(chǎn)物 Bumine的結(jié)構(gòu)為C。1967年，Chatterjee和Dutta提出piplartine和pi質(zhì)的觀點(diǎn)。一年后，Joshi、Kamat 等人指出了之前蓽拔酰胺結(jié)構(gòu)（1H NMR）光譜解析的錯(cuò)誤，根據(jù)最新的核磁譜圖數(shù)據(jù)，他們鍵應(yīng)該共軛到羰基一側(cè)，并提出正確的結(jié)構(gòu) D。1984 年，Boll 等的生物堿和通過(guò)化學(xué)合成得到化合物 DX 射線晶體學(xué)數(shù)據(jù)的進(jìn)行 D 即為蓽拔酰胺的正確化學(xué)結(jié)構(gòu)[12, 20]。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，蓽拔酰，包括治療腫瘤、脾臟疾病、慢性瘧疾、病毒性肝炎、咳嗽、胃腹瀉、呼吸道感染、舌麻痹和淋病等[12, 16, 21-23]。進(jìn)一步研究還發(fā)[24]、抗血管增生[24]、抗血小板凝集[25]、抗真菌[26]、抗炎[27]、抗蓽拔酰胺抗腫瘤活性的研究最為廣泛。

圖 1.3 蓽拔酰胺的合成路線 1Fig.1.3 Synthesis Route 1 of piperlonguminePark 等報(bào)道了一條操作簡(jiǎn)便、高收率的蓽拔酰胺全合成路線（圖 1.3）。以三甲氧基苯甲醛（2）為原料，通過(guò) Wittig 烯烴化反應(yīng)生成肉桂酸酯（3）。然后，在 LiOH 催化下水解，得到關(guān)鍵中間體3,4,5-三甲氧基肉桂酸（4）。另一個(gè)關(guān)鍵中間體5,6-二氫-2(1H)-吡啶酮（5）的合成以烯丁基胺（6）為原料，與丙烯酰氯縮合、再經(jīng) Grubbs II 催化閉環(huán)復(fù)分解（ring closing metathesis，RCM）得到 5,6-二氫-2(1H)-吡啶酮（5）。最后，在THF 中正丁基鋰/新戊基氯催化下與 5,6-二氫-2(1H)-吡啶酮（5）酰胺化，生成蓽拔酰胺（1），總收率約 65%[11, 29, 30]。Seo 等報(bào)道了另一種蓽拔酰胺的合成方法，將 3,4,5-三甲氧基肉桂酸（4）首先轉(zhuǎn)化為酰氯（8）（圖 1.4），然后與哌啶-2-酮發(fā)生取代反應(yīng)得到蓽拔酰胺衍生物（9）。再經(jīng) LDA 催化下與苯硒基氯反應(yīng)生成α-苯基硒酰亞胺（10）。最后，通過(guò)過(guò)氧化氫氧化脫硒得到蓽拔酰胺（1），總產(chǎn)率為 71%[27]。

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本文編號(hào)：2769237