發(fā)布時(shí)間：2020-07-20 14:10

【摘要】：貝諾酯作為一種消炎、鎮(zhèn)痛類藥物,其在保持藥效的前提下,因克服了對胃腸道的刺激而具有良好的藥用價(jià)值。目前制備貝諾酯的方法分為兩大類:直接合成法與阿司匹林酰氯兩步法。但這兩類方法存在反應(yīng)溫度過低、反應(yīng)時(shí)間久或反應(yīng)過程易水解而導(dǎo)致產(chǎn)率較低等問題。本文主要采用以阿司匹林、對乙酰氨基酚為原料,在4-吡咯烷基吡啶(4-pyy)/二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)條件下催化、脫水合成貝諾酯。經(jīng)實(shí)驗(yàn)探究得到一種合成溫度適宜、合成時(shí)間短、溶劑用量小、過程易控且產(chǎn)物易分離的貝諾酯合成方法。對于貝諾酯的合成過程分析,目前較多地使用高效液相、氣相色譜、薄層色譜等分析檢測手段,但這些分析方法存在不易操作,所需時(shí)間長,消耗成本較高等問題。由于紅外光譜、拉曼光譜成功地避開了上述缺點(diǎn)且在快速檢測和在線分析上得到了越來越廣泛的應(yīng)用。因此,本文基于角度度量法與光譜技術(shù)建立了預(yù)測貝諾酯含量的分析模型,實(shí)現(xiàn)了在線分析貝諾酯的合成過程。具體內(nèi)容如下:(1)貝諾酯的合成工藝優(yōu)化及定性分析:以對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸為反應(yīng)底物,丙酮為溶劑,在4-pyy/DCC條件下催化、脫水合成貝諾酯。系統(tǒng)地研究了合成過程中不同催化劑、物料比、合成溫度、合成時(shí)間、溶劑用量等因素對貝諾酯合成反應(yīng)的影響。并通過紅外光譜法(IR)、氣相色譜法(GC)以及拉曼光譜法(Raman)對合成產(chǎn)物進(jìn)行定性分析。貝諾酯合成優(yōu)化工藝的最優(yōu)工藝參數(shù)為:n_((阿司匹林)):n_((4-pyy))=27.4,n_((阿司匹林)):n_(DCC_)=1.08,V_((丙酮))=40 mL,T=50℃,t=2 h。(2)采用紅外光譜快速分析貝諾酯的合成過程:通過采集貝諾酯合成過程樣本以及貝諾酯對照品的原始紅外光譜數(shù)據(jù),以高效液相色譜儀測定過程樣本的貝諾酯含量為真實(shí)值,對樣本紅外光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行角度轉(zhuǎn)換,建立合成過程貝諾酯的定量分析預(yù)測模型。模型預(yù)測結(jié)果與真實(shí)值間的相關(guān)系數(shù)達(dá)到0.9953,預(yù)測均方根誤差為0.0426。經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,采用所建立的分析預(yù)測模型可用于貝諾酯的反應(yīng)過程分析。(3)基于角度度量法與拉曼光譜在線分析貝諾酯合成過程:首先利用拉曼光譜儀在線采集反應(yīng)過程中不同時(shí)間點(diǎn)下的拉曼光譜數(shù)據(jù),并作為預(yù)測模型的自變量;同時(shí)以高效液相色譜儀測定對應(yīng)時(shí)間點(diǎn)下的貝諾酯含量作為預(yù)測模型的因變量,建立基于角度度量法在線分析貝諾酯合成過程的PLS預(yù)測模型。模型預(yù)測結(jié)果與真實(shí)濃度值相比,其線性相關(guān)系數(shù)達(dá)0.9909,所得到的均方根誤差為0.0326。采用所建立的分析模型可用于貝諾酯的反應(yīng)過程分析,也為實(shí)現(xiàn)反應(yīng)過程在線分析提供了一種新的且有效的方法。
【學(xué)位授予單位】：廣西科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ463
【圖文】：

（2）4-pyy 吡啶環(huán)上的 N 進(jìn)攻阿司匹林的羧基 C 后會(huì)接著進(jìn)攻對乙酰氨基酚基氫，獲得氫后離去，而羧基與羥基結(jié)合成酯[55-60]。因此，由實(shí)驗(yàn)得出，當(dāng) n（阿林）: n（4-pyy）=27.4 時(shí)，催化劑的催化效果最佳。（3）丙酮作為該反應(yīng)體系的溶劑，需要滿足阿司匹林、對乙酰氨基酚等的溶解丙酮的用量也不能隨意增加，因?yàn)榉磻?yīng)中產(chǎn)生的 DCU 會(huì)部分溶于丙酮，導(dǎo)致合物不純，所以需要控制丙酮的用量。通過實(shí)驗(yàn)得出：當(dāng) V（丙酮）=40 mL 時(shí)，合成最佳。（4）溫度是有機(jī)合成反應(yīng)的關(guān)鍵，其既可以增大反應(yīng)的速率，又可以抑制反進(jìn)行。在該反應(yīng)體系中，酯化前各反應(yīng)物的斷鍵需要吸收熱而酯化時(shí)又會(huì)放熱對于該反應(yīng)體系，總吸熱大于總放熱，屬于吸熱反應(yīng)。通過實(shí)驗(yàn)得出：當(dāng) T=50 成結(jié)果最佳。2.2.3 合成產(chǎn)物分析.2.3.1 氣相色譜分析（GC）按照 2.1.4.1 條件，采集貝諾酯對照品以及產(chǎn)物的氣相色譜圖，如圖 2-2 所示：12.14 12.15

圖 2-4 貝諾酯對照品與合成產(chǎn)物的拉曼光譜圖Figure 2-4 Raman spectra of benorilate and produt結(jié)通過對 TEMED、TEDA、4-pyy 三種不同催化劑催化合，得到4-pyy的催化效果最佳，其平均產(chǎn)率達(dá)到40.82 %，化平均產(chǎn)率，故選擇 4-pyy 作為該反應(yīng)體系的高效催化 數(shù)據(jù)處理軟件設(shè)計(jì)分析了貝諾酯合成工藝的各個(gè)影響因貝諾酯的最優(yōu)工藝條件：n（阿司匹林）: n（4-pyy）=27.4，n（阿司匹林，T=50 ℃，t=2 h。最優(yōu)合成工藝條件下的平均產(chǎn)率可達(dá)以及 Raman 三種方法對合成產(chǎn)物進(jìn)行定性分析。諾酯反應(yīng)體系與其他方法相比，反應(yīng)溫度適中、反應(yīng)時(shí)價(jià)、過程易控且產(chǎn)物易分離。

圖 3-1 基于光譜絕對強(qiáng)度模型建立的流程圖ure 3-1 Flow chart based on the spectral absolute intens量法建立模型品的紅外光譜數(shù)據(jù)作為角度度量法的基準(zhǔn)向模型的流程圖建立基于角度度量法的預(yù)測模否主成分分析光譜數(shù)據(jù)預(yù)處理校正集預(yù)測集數(shù)據(jù)

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本文編號(hào)：2763548