【摘要】：紫杉醇(Paclitaxel,商品名Taxol)是從紫杉或者紅豆杉樹中提取的新型天然抗腫瘤藥物,因其獨特的抗癌機制和廣譜高效的抗腫瘤活性,是國際上公認的最好抗腫瘤藥物之一,也被稱為晚期癌癥的“最后一道防線”。由于紫杉醇的天然含量很少,遠遠不能滿足臨床用藥以及基礎科學研究的需要。此外,紫杉醇還存在水溶性極低、耐藥性和毒副作用等問題。經(jīng)構效關系研究表明其骨架上功能基團對紫杉醇的抗癌活性極為重要,功能基團的改變會引起水溶性和抗癌活性的改變。因此研究者在努力擴大紫杉醇資源的同時,還在尋找來源更豐富、水溶性更好、抗癌活性與紫杉醇相當或更高的紫杉醇類似物。1-去氧巴卡亭VI(1-DOB VI)是從我國云南、福建等地產(chǎn)的美麗紅豆杉中分得,它在植物體中的含量相對較高,并保留了紫杉烷二萜的環(huán)骨架和重要的功能團,可作為紫杉醇母體的替代物。基于1-去氧巴卡亭VI進行研究,不僅可以充分利用天然資源,而且還為我們設計合成新的抗腫瘤類似物,篩選紫杉醇替代物提供原料。本文主要從以下幾個方面開展了研究工作,內(nèi)容如下:一、從提高紫杉醇類似物抗腫瘤活性和阻斷活性分子代謝失活的角度出發(fā),本文以1-去氧巴卡亭VI為原料,分別在C-7、C-9和C-9、C-10位引入碳酸酯基團,設計并合成新型碳酸酯修飾的1-去氧紫杉烷前體。在對母環(huán)中間體的結構改造過程中,我們發(fā)現(xiàn)在不同位點引入碳酸酯基團對其衍生物的反應活性有很大的影響。通過對合成路線的反復探索、反應條件的不斷優(yōu)化,成功得到C-7、C-9和C-10修飾的目標中間體化合物。此方法簡單、高效,且大部分反應收率較高,為多區(qū)域修飾的1-去氧紫杉醇類似物的合成奠定了基礎。二、從結構簡單的原料出發(fā),合成了有助于提高紫杉醇類似物生物活性的β-內(nèi)酰胺類側鏈前體和VA唑烷型側鏈前體。優(yōu)化反應條件再與C-7位、C-9和C-10位修飾的新型1-去氧紫杉烷母體偶聯(lián),得到了16個新型1-去氧紫杉醇類似物,并通過~1H NMR、~(13)C NMR、~(19)F NMR和HR-MS等方法對其結構進行確認。此合成方法高效、實用,且拓展了紫杉醇類似物的半合成途徑。將合成的10個1-去氧紫杉醇類似物進行體外抗腫瘤活性研究,細胞毒性試驗表明,部分化合物對A549細胞株表現(xiàn)出和紫杉醇相當或略優(yōu)于紫杉醇的細胞毒性,部分化合物對A549/T細胞株的細胞毒性較紫杉醇有顯著提高。三、利用晶體結構疊合的方法研究了晶態(tài)下代表化合物112b與紫杉醇、紫杉特的精細立體結構的差異,進一步說明了化合物112b的活性優(yōu)于紫杉醇的原因。
【學位授予單位】：上海大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：TQ463
【圖文】：

圖 1.1 α 和 β 微管蛋白的結構組成與紫杉醇 (白色)、長春堿 (藍綠色)、秋水仙堿 (黃色)、 GDP (紫色)、 GTP (紅色)的結合位由于紫杉醇的獨特作用機制和優(yōu)異的臨床表現(xiàn)，使得紫杉醇已經(jīng)成為療效最抗癌藥物之一。經(jīng)幾十年不懈的研究，也發(fā)現(xiàn)紫杉醇的抗癌作用可能是多作同或相互作用的結果，有待進一步闡明。由于紫杉醇具有穩(wěn)定微管結構的特作用，從而引起人們將其用于治療非癌癥疾病的極大興趣。如紫杉醇及多西 (2) 還可以通過其抑制細胞增殖和免疫抑制機制治療銀屑病11；可以穩(wěn)定微及保護細胞骨架從而預防心肌細胞缺血再灌注損傷12，可以抑制大鼠移植性增生，防治冠狀動脈粥樣硬化；可以保護海馬神經(jīng)元，從而為治療腦中風及提供依據(jù)13；可以抗雞皮尿囊膜模型的血管生成等。此外，由于紫杉醇 (1) 是然植物中分離提取出的復雜天然產(chǎn)物，它并不像其它內(nèi)源性的高生物活性物樣經(jīng)過體內(nèi)各種酶的作用以及靶器官受體的選擇，因而對其進行結構改造具

圖 1.2 紫杉醇藥物的作用機理示意圖于紫杉醇良好的抗腫瘤活性和獨特的機理，紫杉醇在 1市用于治療晚期卵巢癌，兩年后又被批準用于轉移性乳斷深入，紫杉醇不斷應用到肺癌、肝癌、頭頸部癌、軟癌、淋巴癌、小細胞性和非小細胞性肺癌等的治療25-29表現(xiàn)，目前已經(jīng)成為最優(yōu)秀的高效廣譜抗癌藥之一。杉醇在臨床上廣泛應用，紫杉醇出現(xiàn)了多藥耐藥性、溶缺點，這些缺點在一定程度上極大限制了紫杉醇的進一杉醇的上述缺點對紫杉醇進行了大量而深入的研究。而 (2, Docetaxel) 的發(fā)現(xiàn)最令人欣喜,它有著和紫杉醇相91 年，法國學者 Potier 等發(fā)現(xiàn)將紫杉醇側鏈上 C-3 位的丁氧羰基，紫杉醇母核的 C-10 上的乙酰基替換成羥基

24圖 2.1 紫杉烷分區(qū)域結構修飾對紫杉醇的區(qū)域 A、區(qū)域 B、區(qū)域 E 進行結構，經(jīng)體外細胞毒性測試，這些化合物對 HCT-11強約 10-20 倍。他們又將這些化合物作為先導氨基的苯甲酰基進行結構修飾后，得到的化合物對耐藥株的抑制活性提高了 3 個數(shù)量級112。113-115在這方面也做了大量的工作，合成了一系物。Ojima 課題組首次將二氟甲基和三氟甲基引其作為先導化合物繼續(xù)對C-2位苯甲�；谋�

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