【摘要】：八元環(huán)骨架化合物廣泛存在于瑞他莫林、紫杉醇、噴他佐辛、鹽酸奈福泮等藥物中;含砜基藥物在降血壓、抗感染、抑菌、抗腫瘤等方面具有重要的作用,因此利用藥物設(shè)計(jì)中的駢合原理將叔丁砜基與八元環(huán)內(nèi)酯駢合在一起,探究叔丁砜八元環(huán)內(nèi)酯骨架的合成具有重要的意義。由于八元環(huán)高度的環(huán)應(yīng)變和跨環(huán)相互作用使其合成難度較大,合成方法也較少。本文主要從反式的烯丙基甲基碳酸酯出發(fā),利用八元環(huán)的環(huán)張力促使烯丙基鈀配合物發(fā)生π-σ-π異構(gòu)化,從而發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng),生成含有順式烯烴的叔丁砜基八元環(huán)內(nèi)酯化合物,并對(duì)其選擇性和此反應(yīng)在天然產(chǎn)物中的合成進(jìn)行研究。本文主要分為4個(gè)部分:1.烯丙基鈀催化底物的制備。本章通過(guò)氧化、Wittig反應(yīng)、還原、酯縮合等合成了具有不同離去基團(tuán)的5個(gè)成環(huán)底物。又從醛或酮出發(fā),通過(guò)格式反應(yīng)得到7個(gè)烯丙醇類(lèi)化合物,隨后酯縮合得到10個(gè)叔丁砜基乙酸烯丙酯類(lèi)化合物,最后在催化劑GⅡ的作用下發(fā)生烯烴交叉復(fù)分解反應(yīng)得到9個(gè)甲氧羰基叔丁砜基乙酸酯類(lèi)成環(huán)底物。另外通過(guò)烯烴交叉復(fù)分解、氯化等反應(yīng)合成了順式和反式的5-氯戊-3-烯-(叔丁基磺�；�)乙酸酯底物。本章共合成了 44個(gè)新化合物,運(yùn)用NMR、IR、HRMS等方法對(duì)新化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。2.叔丁砜基八元環(huán)內(nèi)酯的選擇性合成。本章運(yùn)用鈀催化劑選擇性合成八元環(huán)內(nèi)酯化合物,我們對(duì)配體、堿試劑、溶劑、離去基團(tuán)、溫度等條件進(jìn)行篩選,確定了較好的離去基團(tuán)為甲氧羰基,八元環(huán)與六元環(huán)的選擇性能達(dá)到25:1。之后我們進(jìn)行了 9個(gè)不同取代基的底物拓展,單取代基底物(除苯基底物外),由于產(chǎn)物生成過(guò)程中八元環(huán)的構(gòu)象翻轉(zhuǎn)受阻選擇性只有4:1左右,而雙取代基底物成環(huán)選擇性范圍為11:1-15:1,共合成了 14個(gè)八元環(huán)和六元環(huán)內(nèi)酯化合物。3.烯丙基鈀催化的機(jī)理研究。本章首先研究了順式和中間的甲氧羰基-2-(叔丁基磺�；�)乙酸酯的八元環(huán)選擇性,在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步合成順式和反式的烯丙基鈀配合物及烯丙基鈀新銅配合物,并通過(guò)核磁對(duì)烯丙基鈀配合物的π-σ-π異構(gòu)化過(guò)程進(jìn)行追蹤。4.天然產(chǎn)物(-)-Cephalosporolide D的合成探究。本章歸納了 Cephalosporolide D的九條全合成方法,基于這些方法路線(xiàn)較長(zhǎng)且收率較低,所以我們先利用烯丙基鈀催化合成了八元環(huán)內(nèi)酯,再運(yùn)用先氫化再脫砜和先脫砜再氫化的兩種策略對(duì)八元環(huán)進(jìn)行官能團(tuán)修飾,反應(yīng)條件待進(jìn)一步探索。
【學(xué)位授予單位】：揚(yáng)州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：TQ460.1

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本文編號(hào)：2760336