【摘要】：人體免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus-1,HIV-1)是艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)的病原體,是一種致死性傳染疾病,通過入侵CD4~+T細(xì)胞,最終使人體免疫系統(tǒng)崩潰。計算機(jī)輔助藥物設(shè)計(computer aided drug design,CADD)是一門化學(xué)、生物等學(xué)科交叉在一起的新興學(xué)科,將CADD方法應(yīng)用于現(xiàn)代制藥,與新型藥物研究合成結(jié)合起來,可以很大程度上節(jié)約成本、提高準(zhǔn)確率、節(jié)省研究經(jīng)費、加快新藥研發(fā)的速度、提高醫(yī)藥行業(yè)的整體研究水平,而且對藥物研究合成工作者提供理論指導(dǎo)作用。本研究主要采用比較分子力場分析法(Comparative molecular field analysis,CoMFA)、比較分子相似因子分析法(Comparative molecular similarity indices analysis,CoMSIA)和分子全息定量結(jié)構(gòu)關(guān)系法(Hologram quantitative structure activity relationship,HQSAR)對一系列抗艾滋病衍生物進(jìn)行了分子活性構(gòu)象選擇、分子疊合、空間力場范圍建立以及相應(yīng)3D-QSAR模型建立,根據(jù)等勢圖分析化合物結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系,通過Topomer search技術(shù)進(jìn)行分子設(shè)計,最后使用分子對接來探索小分子配體和大分子蛋白之間的結(jié)合作用,研究結(jié)果可進(jìn)一步用于設(shè)計更高活性的新型HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,為新藥合成提供了理論參考。本論文主要從以下五個方面進(jìn)行研究:(1)采用基于R基團(tuán)搜索的Topomer CoMFA方法對一系列喹諾酮羧酸類衍生物進(jìn)行了建模分析,得到了穩(wěn)定可靠的3D-QSAR模型,研究結(jié)果證明該方法建立的模型具有良好的預(yù)測能力。采用Topomer search技術(shù)在ZINC數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行虛擬篩選,篩選出6個Ra基團(tuán)和3個Rb基團(tuán),進(jìn)而進(jìn)行分子設(shè)計,設(shè)計出了12個具有更高活性的新型喹諾酮羧酸類化合物。進(jìn)而使用分子對接技術(shù)研究了藥物三維結(jié)構(gòu)與大分子蛋白的作用機(jī)制,結(jié)果顯示,藥物與蛋白酶的Asp 30、Asp 29和Asn 25位點作用明顯,該QSAR的研究結(jié)果可為新藥合成提供理論參考。(2)采用CoMFA,CoMSIA及HQSAR探討了一系列HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(HIV-1 RT)四氫咪唑并[4,5,1-jk][1,4]苯并二氮雜酮(TIBO)衍生物的重要特征。CoMFA模型顯示交叉驗證系數(shù)q~2為0.641,非交叉驗證系數(shù)r~2為0.847。CoMSIA模型的最佳交叉驗證系數(shù)q~2為0.706,非交叉驗證系數(shù)r~2為0.939。最佳HQSAR模型顯示交叉驗證系數(shù)q~2為0.839,非交叉驗證系數(shù)r~2值0.942,最佳全息長度為307。模型的統(tǒng)計參數(shù)表明數(shù)據(jù)擬合良好,具有較高的預(yù)測能力。此外,使用分子對接來探索配體和受體蛋白之間的結(jié)合作用,結(jié)果表明氫鍵供體可增加TIBO衍生物的活性。該QSAR建模研究結(jié)果可進(jìn)一步用于設(shè)計更高活性的新型HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。(3)本研究采用基于R基團(tuán)搜索技術(shù)的Topomer CoMFA技術(shù)對一系列吡啶酮類化合物進(jìn)行了研究分析,建立了3D-QSAR關(guān)系模型,所得模型結(jié)果的交叉相關(guān)系數(shù)q~2為0.763,非交互驗證系數(shù)r~2為0.954,外部驗證的復(fù)相關(guān)系數(shù)r~2_(pred)為0.926,研究結(jié)果表明該模型具有良好的穩(wěn)定性和預(yù)測能力。采用Topomer search技術(shù)在ZINC數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行虛擬篩選,設(shè)計出了5個具有更高活性的新型吡啶酮類化合物。采用分子對接技術(shù)對藥物小分子與大分子蛋白的作用機(jī)理進(jìn)行了研究,結(jié)果表明藥物與蛋白酶的LYS 101位點作用明顯,該QSAR的研究結(jié)果可為新藥合成提供理論參考。(4)采用CoMFA,CoMSIA及HQSAR對1-[(2-羥乙氧)甲基]-6-苯硫基胸腺嘧啶(HEPT)類衍生物進(jìn)行分子活性構(gòu)象的選擇、分子疊合、建立空間力場范圍以及建立了相應(yīng)的3D-QSAR模型,結(jié)果表明該方法所建模型對此類化合物具有良好的預(yù)測能力。CoMFA模型顯示交叉驗證系數(shù)q~2為0.565,非交互驗證系數(shù)r~2為0.892;CoMSIA模型顯示最佳交叉驗證系數(shù)q~2為0.636,非交互驗證系數(shù)r~2為0.953;最佳的HQSAR模型顯示交叉驗證系數(shù)q~2為0.876,非交互驗證系數(shù)r~2為0.929,最佳全息長度為97。根據(jù)三維等勢圖和HQSAR色碼圖設(shè)計了7個有較高活性HEPT化合物,為設(shè)計活性更好的HEPT類衍生物提供理論參考。(5)采用Topomer CoMFA和HQSAR對嘧啶酮類衍生物進(jìn)行分子活性構(gòu)象的選擇、分子疊合、建立空間力場范圍以及建立了相應(yīng)的3D-QSAR模型,結(jié)果表明該方法所建模型對此類化合物具有良好的預(yù)測能力。Topomer CoMFA模型顯示交叉驗證系數(shù)q~2為0.699,非交互驗證系數(shù)r~2為0.868,外部驗證的復(fù)相關(guān)系數(shù)r~2_(pred)為0.902;最佳的HQSAR模型顯示交叉驗證系數(shù)q~2為0.814,非交互驗證系數(shù)r~2為0.958,最佳全息長度為97,主成分?jǐn)?shù)為4。采用Topomer search技術(shù)在ZINC數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行虛擬篩選,最終得到高于小分子片段Ra貢獻(xiàn)值4個和Rb貢獻(xiàn)值5個,進(jìn)而進(jìn)行分子設(shè)計,設(shè)計出了20個具有更高活性的新型嘧啶酮類化合物,該QSAR的研究結(jié)果可為新藥合成提供理論參考。
【學(xué)位授予單位】：陜西科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.1
【圖文】：

QSAR的基本流程圖

pred為0.878，表明統(tǒng)計結(jié)果所建模型是比較理想的TopomerCoMFA模型。圖2-1 是訓(xùn)練集和測試集化合物的實驗值與預(yù)測值之間的相關(guān)圖，從圖中可以看出，所有樣本均勻地分布在45°線附近，表明該模型構(gòu)建的QSAR 模型是比較可靠的，具有較好的擬合力。圖2-1 實驗值與預(yù)測值的線性回歸圖Fig.2-1Thelinearregressiondiagrambetweenthepredictedactivitiesandexperimentalactivities2.3.23D-QSAR分析圖2-2 是以活性最高的42 號分子為模板，根據(jù)模型3 構(gòu)建的模型的三維等勢圖，其中圖2-2（a）為Ra立體場等勢圖，2-2（c）為Rb的立體場等勢圖；圖2-2（b）為Ra 靜電場等勢圖，2-2（d）為Rb 的靜電場等勢圖

在R1和R2取代基附近有大片的紅色區(qū)域，物活性提高有利，比如11 號分子（pIC50=7.16IC50=5.79）R1和R2取代基上的-H，活性就顯于3-10 號分子的活性（pIC50=6.10，6.39，6.30子（pIC50=6.60）在R2取代基上用-Cl 取代了，6.14，6.43）上的-H，活性就顯著增大，在可以在該區(qū)域減小基團(tuán)的電負(fù)性，有利于化合正電荷的基團(tuán)有利于化合物抑制活性增加，如hexyl 基團(tuán)取代了化合物36、37 和38（pIC50活性就顯著增大。出，在Ra附近的苯環(huán)C-1 位引入小基團(tuán)負(fù)電在Rb位置進(jìn)入大體積正電荷取代基對化合物活的取代基替代原來的取代基或者在黃色位置域部分表示引入帶負(fù)電性取代基或者在藍(lán)色物活性的提高。

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本文編號：2758143