【摘要】：目前,糖尿病作為常見(jiàn)代謝性疾病之一,已在全球形成流行趨勢(shì),其患病率迅速上升,嚴(yán)重威脅人類健康。長(zhǎng)期以來(lái),糖尿病的高效治療一直成為醫(yī)療學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn),口服給藥或皮下注射作為其主流治療方式之一,已取得較大進(jìn)展。但人體載運(yùn)的屏障、反復(fù)注射的繁瑣及患者身心的疼痛大大限制了主流給藥方式的向前發(fā)展。近年以來(lái),微針(Microneedles,MNs)透皮給藥系統(tǒng)作為新型藥物緩釋體系,受到國(guó)際學(xué)者的極大關(guān)注和研究。通過(guò)微型針頭無(wú)痛微創(chuàng)刺透皮膚最外層(角質(zhì)層),繼而釋放針體內(nèi)部的負(fù)載藥物,達(dá)到給藥治療的目的。然而,人體血糖濃度需長(zhǎng)期穩(wěn)定在正常水平范圍(空腹80~120 mg/dL)內(nèi)才能維持機(jī)體機(jī)能的正常運(yùn)作。本論文以不同熱致相變材料為釋放開關(guān),以電致熱或近紅外光(NIR)致熱為觸發(fā)機(jī)制,開發(fā)了一種主動(dòng)藥物釋放微針透皮給藥系統(tǒng),從而實(shí)現(xiàn)血糖水平的精準(zhǔn)控制。具體開展了如下三部分研究:1、以聚己內(nèi)酯(PCL)為針尖相變材料(Phase change materials,PCM),聚乙烯醇/聚乙烯吡咯烷酮(PVA/PVP)為基底可溶材料,通過(guò)兩步法制備了電熱觸發(fā)熱熔可分離微針。當(dāng)微針應(yīng)用皮膚時(shí),水溶性基底吸收組織間質(zhì)液后溶解,使得PCL針尖作為藥物(二甲雙胍)倉(cāng)庫(kù)留存于皮膚體內(nèi)。載藥針尖在電熱觸發(fā)下發(fā)生相轉(zhuǎn)變,實(shí)現(xiàn)負(fù)載其內(nèi)的藥物釋放。通過(guò)數(shù)碼顯微鏡和掃描電子顯微鏡(SEM)對(duì)微針形貌進(jìn)行表征,針體呈現(xiàn)明顯的兩段式結(jié)構(gòu)。通過(guò)萬(wàn)能測(cè)試機(jī)對(duì)其力學(xué)性能展開分析,表現(xiàn)出優(yōu)異的力學(xué)強(qiáng)度,足以刺透皮膚。通過(guò)紅外熱像儀,研究PCL針尖的熱熔性能,數(shù)據(jù)表明了PCL針尖的熱敏效應(yīng),且循環(huán)熱熔效果明顯。以羅丹明6G(R6G)為模型藥物,通過(guò)激光共聚焦顯微鏡(LSCM)研究載藥針尖在組織體內(nèi)的擴(kuò)散情況,圖像顯示羅丹明6G經(jīng)電熱觸發(fā)后逐漸擴(kuò)散到組織的更深層次。通過(guò)Ⅱ型糖尿病老鼠模型的建立,研究載藥針尖的體內(nèi)釋放情況,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明PCL微針透皮給藥系統(tǒng)的藥物遞送可控性,相較于皮下注射,具有更為持久有效的降血糖效果。2、以Cu_7S_4為光熱轉(zhuǎn)化因子,十二酸/聚己內(nèi)酯(LA/PCL)為針尖相變材料,PVA/PVP為基底可溶材料,通過(guò)兩步法制備了近紅外光觸發(fā)熱熔可分離微針。由于Cu_7S_4的光熱轉(zhuǎn)化作用,PCM載藥針尖經(jīng)近紅外光(NIR)照射快速熔化,由固體態(tài)轉(zhuǎn)化為流動(dòng)態(tài),實(shí)現(xiàn)負(fù)載其內(nèi)的藥物(二甲雙胍)釋放。通過(guò)透射電子顯微鏡(TEM)、SEM及X射線衍射儀(XRD)的相關(guān)表征,表明光熱轉(zhuǎn)化因子Cu_7S_4的成功制備,溴化噻唑藍(lán)四氮唑(MTT)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Cu_7S_4納米粒子具有良好的生物相容性。通過(guò)差式掃描量熱儀(DSC)分析,確定了PCM針尖的相變區(qū)間溫度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,PCM微針呈現(xiàn)明顯的兩段式結(jié)構(gòu),具有良好的力學(xué)強(qiáng)度和優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)化性能。通過(guò)體內(nèi)體外藥物釋放分析,表明PCM微針透皮給藥體系的可控釋藥能力。3、以中空介孔二氧化硅(HMSN)為二甲雙胍(Metformin,Met)藥物倉(cāng)庫(kù),相變材料十二酸為釋藥開關(guān),聚多巴胺(PDA)為光熱因子,通過(guò)同溶劑共混法合成了PDA/LA-Met/HMSN納米粒子。通過(guò)TEM、SEM、傅里葉紅外光譜儀(FTIR)、DSC、BET比表面積測(cè)定儀及MTT相關(guān)表征分析,表明載藥納米復(fù)合粒子(NCs)的成功制備和良好的生物相容性。以PVP為基體材料,制備了載有NCs的PVP可溶性微針。當(dāng)PVP微針應(yīng)用皮膚時(shí),由于組織間隙液作用,NCs首先釋放到皮膚體內(nèi),然后通過(guò)近紅外光照射實(shí)現(xiàn)負(fù)載于HMSN的藥物釋放。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明PDA/LA-Met/HMSN納米粒子顯有優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)化效應(yīng)和藥物包封能力。通過(guò)相應(yīng)體內(nèi)外藥物釋放分析,表明載有PDA/LA-Met/HMSN NCs聚合物微針透皮給藥系統(tǒng)的給藥可控性和降血糖效果。
【學(xué)位授予單位】：浙江理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ460.1
【圖文】：

圖 1.2 實(shí)心微針（A）、包衣微針（B）、可溶性微針（C）和空心微針（D）的透皮藥物遞送示意圖[34]Fig. 1.2 The transdermal drug delivery mechanism of (A) solid microneedles (Solid MNs), (B)coated microneedles (Coated MNs), (C) dissolving microneedles (Dissolving MNs) and (D) hollowmicroneedles (Hollow MNs)[34].可溶性微針由生物相容性好、可生物降解的或完全水溶性的聚合物通過(guò)微模板法[44]制備而成，比如透明質(zhì)酸[45]、聚乙烯醇[46]、聚乙烯吡咯烷酮[47]、海藻酸鈉[48]等基體材料，其中，藥物分子與基體材料一同混合并封存于針體內(nèi)部。微針穿透皮膚后，由于組織間隙液作用，整個(gè)針體結(jié)構(gòu)迅速溶解，從而釋放出負(fù)載其內(nèi)的目標(biāo)藥物，在藥物高利用率的同時(shí)，起到一定的藥物緩釋效果[49]。Yang 等人[50]開發(fā)了一種用于埃博拉病毒治療的 PVA 可溶性微針系統(tǒng)。微針插入皮膚 4分鐘過(guò)后，PVA 完全溶解，從而釋放載有 DNA 疫苗的 PLGA 納米粒子，繼而發(fā)

浙江理工大學(xué)碩士學(xué)位論文 基于熱致相變微針材料設(shè)計(jì)及透皮給藥研究1.2.3 微針制備方法目前，聚合物微針的制備方法主要有微模板法（Micromolding）[44]、平版印刷法（Lithography）[51,52]和滴狀噴吹法（Droplet-born air blowing, DAB）[53,54]三類，如圖 1.3 所示[55]。其中，微模板法最為常見(jiàn)，以聚二甲基硅氧烷（PDMS）為模板劑，聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）或金屬材質(zhì)微針為主模板，經(jīng)倒模固化得到具有主模結(jié)構(gòu)的 PDMS 陰模，用于聚合物微針的倒模制備[56]。首先，通過(guò)涂敷或者噴淋[57]將載藥聚合物填充在模具表面，然后采用抽真空或離心法使之填實(shí)[58]，最后自然干燥取出微針貼片即可。微模板法操作簡(jiǎn)便，條件溫和，非常適用載藥微針的簡(jiǎn)單制備[59]。但是，由于手動(dòng)操作的局限，微模板法不太適合工業(yè)規(guī)模的連續(xù)制備，如何擴(kuò)大生產(chǎn)逐漸成為未來(lái)微針透皮給藥領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

圖 1.4 基于拉伸應(yīng)變觸發(fā)藥物釋放示意圖[62]Fig. 1.4 Schematic illustration of the tensile strain-triggered drug release[62].1.3.2 電觸發(fā)微針給藥近來(lái)，越來(lái)越多的科研學(xué)者將微針給藥系統(tǒng)、電熱控釋藥物技術(shù)及微電子傳感技術(shù)相結(jié)合，以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)藥物的智能控釋。其中，電化學(xué)傳感器能對(duì)生物標(biāo)志物實(shí)現(xiàn)連續(xù)監(jiān)測(cè)，完成生物信號(hào)的實(shí)時(shí)電信號(hào)轉(zhuǎn)換，從而驅(qū)動(dòng)目標(biāo)藥物的可控釋放，為慢性、穩(wěn)態(tài)相關(guān)疾�。ㄈ缣悄虿。┑闹委熖峁┝霜�(dú)特的解決方案。汗液中包含多種生物標(biāo)志物，是監(jiān)測(cè)疾病和臨床診療的重要信息標(biāo)志物。據(jù)報(bào)道，汗液中的葡萄糖濃度高低與人體的血糖代謝有直接關(guān)聯(lián)，可用于監(jiān)測(cè)和反映糖尿病患

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本文編號(hào)：2758079