【摘要】：全國每年由于腫瘤、創(chuàng)傷而需要骨移植修復(fù)治療的患者數(shù)量高達幾百萬,生物活性、生物相容性、生物可降解性及力學(xué)性能良好的人工骨支架材料在骨缺損臨床治療中的需求極為迫切,且傳統(tǒng)給藥方式在體內(nèi)的血藥濃度波動大、藥物利用率低,因此制備新型的具有藥物控釋性能的復(fù)合骨支架材料已成為亟待解決的問題。中空生物玻璃納米球(HBGNs)生物活性良好,其獨特的微觀結(jié)構(gòu)使其有能力控制所裝載藥物的輸送行為,含Sr、Cu的摻雜中空生物玻璃納米球(摻雜HBGNs)還具備額外的骨刺激、血管化能力及抗菌性能,能更好地應(yīng)用于骨缺損治療。本文選擇摻雜中空生物玻璃載藥納米球(VAN@摻雜HBGNs)作為藥物載體,將其與吸附性能及生物學(xué)性能優(yōu)異的絲素蛋白(SF)復(fù)合,制備出新型有機/無機復(fù)合藥物控釋骨支架材料,并對其藥物控釋性能及體外生物活性進行系統(tǒng)研究。具體研究內(nèi)容如下:(1)摻雜HBGNs的制備及體外生物活性研究以聚丙烯酸(PAA)為模板劑,結(jié)合溶膠-凝膠法,采用鍶源或銅源替代部分鈣源,制備摻雜HBGNs,進一步探究Sr、Cu摻雜對其形貌結(jié)構(gòu)、組分及熱學(xué)性能的影響,并通過SBF溶液浸泡法評估其體外生物活性。結(jié)果表明:采用不同摩爾比的SrO或CuO替換相應(yīng)摩爾比CaO的方法能實現(xiàn)對摻雜HBGNs的可控?fù)诫s。摻雜HBGNs為中空球形結(jié)構(gòu)、表面光滑、粒徑均勻、分散性良好,摻雜后其粒徑減小,孔徑、比表面積及孔容增大,熱學(xué)性能更穩(wěn)定;合適濃度(≤10 mol%)Sr、Cu摻雜能提高摻雜HBGNs的生物活性。(2)VAN@摻雜HBGNs的藥物控釋性能及體外生物活性研究以鹽酸萬古霉素(VAN)為模型藥物分子,以摻雜HBGNs為藥物載體,研究VAN@摻雜HBGNs在不同藥物濃度下的藥物裝載性能,及其在不同pH值和溫度條件下的藥物控釋性能,并進一步評估其體外生物活性。結(jié)果表明:VAN@摻雜HBGNs的載藥率可通過藥物濃度有效調(diào)控,其藥物釋放行為具有一定pH和溫度響應(yīng)性,VAN@HBGNs、VAN@5Sr-HBGNs的載藥率、藥物釋放速率及藥物累積釋放率明顯高于VAN@5Cu-HBGNs,且緩釋時間持久;VAN藥物分子的裝載能夠提高VAN@摻雜HBGNs的生物活性。(3)VAN@摻雜HBGNs/PEO/SF納米纖維支架的構(gòu)建及體外性能研究利用靜電紡絲技術(shù)將VAN@摻雜HBGNs與SF復(fù)合,制備VAN@摻雜HBGNs/PEO/SF納米纖維支架,進一步研究Sr摻雜對其形貌結(jié)構(gòu)及組分的影響,以及載藥納米纖維支架在特定溫度及不同pH值條件下的藥物控釋性能,并評估其體外生物活性。結(jié)果表明:載藥納米纖維支架中纖維完整連續(xù)、粗細均勻、表面平整光滑,Sr摻雜對其外觀形貌無明顯影響;載藥納米纖維支架均能實現(xiàn)VAN的持續(xù)釋放,其釋放行為具有一定pH響應(yīng)性,VAN@5Sr-HBGNs/PEO/SF的藥物累積釋放率低于VAN@HBGNs/PEO/SF,但前期藥物釋放速率慢,緩釋時間持久;濃度5 mol%Sr摻雜能提高載藥納米纖維支架的生物活性。綜上所述,VAN@摻雜HBGNs/PEO/SF納米纖維支架生物活性良好,可以實現(xiàn)藥物的可控裝載與釋放,還可能具有骨刺激、血管化能力及抗菌性能,有望作為新型藥物控釋骨支架材料應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
【學(xué)位授予單位】：浙江理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.1;TB383.1
【圖文】：

1.1 骨組織工程支架材料1.1.1 骨組織工程支架材料骨骼是機體的支架，擔(dān)負(fù)著運動、支持、承重、貯鈣、造血等功能，是人體最容易引起缺損的組織器官[1]。據(jù)統(tǒng)計，全國每年骨缺損患者數(shù)量為 300～700 萬，由腫瘤、創(chuàng)傷等接受骨移植修復(fù)治療的患者數(shù)量約 220 萬[2]。目前的臨床骨移植方法中，自體骨移植由于骨誘導(dǎo)性、骨傳導(dǎo)性及免疫相容性良好，一直被作為骨移植和修復(fù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其骨源極為有限，第二術(shù)區(qū)的創(chuàng)建也給病患帶來了極大痛苦。而同種異體骨移植和異種異體骨移植雖然避免了第二術(shù)區(qū)，但骨源同樣有限，還存在免疫排斥、病毒感染等危險[3]。隨著材料學(xué)與組織工程學(xué)的發(fā)展，將人工骨支架材料植入體內(nèi)為骨再生及修復(fù)帶來了新希望。人工骨支架材料來源廣泛、成型快速、安全可靠，其發(fā)展經(jīng)歷了第一代生物惰性材料、第二代生物活性或生物可降解材料及第三代組織工程材料[1,4]。骨組織工程支架修復(fù)骨缺損[5]如圖 1.1 所示。

成范圍和生物活性均受局限；高溫熔融不僅能耗大、易使堿金屬成份腐蝕設(shè)備，還易導(dǎo)致原料中 P 等元素?fù)]發(fā)，以及 Ca2+溶解和 Si OH 官能團減少，使得 BG 成分難以控制，活性下降[15,16]。圖 1.2 熔融 BG 制備工藝流程示意圖（2） 溶膠-凝膠法。溶膠-凝膠法是 20 世紀(jì) 90 年代引入的 BG 制備技術(shù)，其制備工藝流程如圖 1.3 所示。將玻璃前驅(qū)體在均相溶液中水解、縮聚而轉(zhuǎn)化為溶膠，膠凝形成類似凝膠的液、固兩相共存系統(tǒng)，陳化后聚集成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的凝膠體系，干燥形成干凝膠，最終燒結(jié)得到玻璃塊體。該法制備的 BG 具有均勻分布的連通微孔狀組織結(jié)構(gòu)、密度小、比表面積大，拓寬了 BG 具有生物活性的組成范圍；溫和的制備條件提高了 BG 的純度和統(tǒng)一性；燒結(jié)時大量孔洞形成的微納米介孔及制備時引入的 Na+、Ca2+大活性離子均有利于提高 BG 生物活性和降解速度[17,18]。

圖 1.4 BG 的結(jié)構(gòu)示意圖 圖 1.5 BG 與骨組織間的反應(yīng)BG 具有生物活性是因為其表面能夠誘導(dǎo)羥基磷灰石形成，其在模擬體液（Simulatedbody fluid，SBF）浸泡中的誘導(dǎo)過程如下[16,21]：第一階段，BG 表面 Ca2+、Na+等離子的大量釋放，并與 SBF 溶液中的 H+及 H3O+交換，Si O Si 鍵被溶解打斷，Si OH 基團在界面處大量形成，H+的消耗導(dǎo)致溶液 pH 增大，弱堿環(huán)境下 Si OH 基團縮聚成帶負(fù)電的結(jié)構(gòu)疏松的富硅層。第二階段，富硅層表面不斷吸引 Ca2+，表層吸附的 Ca2+進一步吸引束縛 SBF 溶液中的PO43 與 CO32 ，形成無定型 CaO-P2O5相層。第三階段，SBF 溶液中 OH 、CO32 等離子經(jīng)由疏松層擴散進入，使無定型 CaO-P2O5相層最終礦化結(jié)晶成類骨碳酸羥基磷灰石（Ca5(PO4)3OH，HA）。HA 層能夠與骨組織形成比較強的粘結(jié)力，可作為細胞粘附及增殖的良好基質(zhì)。BG 與骨組織間的反應(yīng)[22]如圖 1.5 所示。1.2.3 生物玻璃的金屬摻雜及有機復(fù)合

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1 賈駿;段Z腪

本文編號：2752998