【摘要】：植入體植入后會(huì)引發(fā)機(jī)體的免疫響應(yīng)導(dǎo)致炎癥的產(chǎn)生。巨噬細(xì)胞作為炎癥調(diào)節(jié)的重要細(xì)胞之一,除了能夠清除病原體和壞死細(xì)胞等,還能極化為不同表型調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的進(jìn)程。有研究表明,適時(shí)存在的促炎型巨噬細(xì)胞(M1)有助于殺菌和早期的血管生成,隨后的抑炎型巨噬細(xì)胞(M2)能夠削弱炎癥,促進(jìn)組織愈合,而過(guò)久的M1存在則會(huì)導(dǎo)致炎癥過(guò)度,最終使植入體失效。因此,在早期允許M1型巨噬細(xì)胞存在的情況下,特定時(shí)間發(fā)生M1向M2型的轉(zhuǎn)換則顯得尤為重要。本研究將鈦基植入材料和藥物控釋系統(tǒng)結(jié)合起來(lái),通過(guò)控制相關(guān)細(xì)胞因子的程序性釋放使巨噬細(xì)胞在特定時(shí)間下發(fā)生表型轉(zhuǎn)換,以此模擬自然愈合過(guò)程,達(dá)到調(diào)控炎癥、促進(jìn)組織生長(zhǎng)的目的。為此,我們以純鈦為底材,在其表面通過(guò)陽(yáng)極氧化法制備了規(guī)則有序的、垂直于基底生長(zhǎng)的二氧化鈦納米管陣列。然后,在納米管中通過(guò)真空吸附法裝載細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4(IL-4),并在納米管表面涂覆了不同濃度和不同層數(shù)的聚乳酸羥基乙酸(PLGA)膜層。通過(guò)納米管結(jié)構(gòu)和表面不同濃度、層數(shù)的膜層實(shí)現(xiàn)IL-4的程序性釋放。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明,IL-4的釋放受到納米管表面膜層數(shù)的影響,隨著膜層數(shù)目的增加,IL-4的早期突釋越少,釋放速度越緩慢。具有5層PLGA膜的材料體系能夠使IL-4在前期(3 d內(nèi))釋放很少,隨后釋放速度加快,釋放量顯著增多,7 d后仍持續(xù)釋放。水接觸角實(shí)驗(yàn)表明膜層相較于TNT表面較為疏水,掃描電鏡觀察顯示膜層表面光滑平整,無(wú)明顯缺陷。體外降解實(shí)驗(yàn)表明,膜層在3 d內(nèi)的降解很少,質(zhì)量損失小,隨后降解加快,膜層表面開(kāi)始出現(xiàn)孔洞凸起等缺陷。本研究采用了與骨愈合相關(guān)的間充質(zhì)干細(xì)胞和巨噬細(xì)胞評(píng)價(jià)了材料體系的生物相容性。結(jié)果表明,巨噬細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞在材料表面的增殖行為良好,細(xì)胞數(shù)目隨時(shí)間增多,各組樣品間細(xì)胞增殖無(wú)明顯差異。熒光染色結(jié)果表明兩種細(xì)胞在材料表面的黏附和伸展情況良好,細(xì)胞在膜層表面的黏附數(shù)目較純鈦多,而相較于TNT要少。巨噬細(xì)胞呈球形團(tuán)簇生長(zhǎng),干細(xì)胞呈紡錘型生長(zhǎng),兩種細(xì)胞無(wú)明顯極化行為。材料與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)后,流式細(xì)胞儀、酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)和聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)結(jié)果表明,脂多糖和干擾素的加入使得巨噬細(xì)胞在前期(3 d)極化為M1表型,促炎因子的分泌明顯增多,而載有細(xì)胞因子的樣品在3 d時(shí)并未影響促炎型M1的主導(dǎo)地位。后期(7 d),載有因子的樣品組中釋放的IL-4使得M1型巨噬細(xì)胞極化為M2型巨噬細(xì)胞,實(shí)現(xiàn)了巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換,抑炎因子表達(dá)有了明顯升高,而對(duì)照組無(wú)明顯效用。本研究結(jié)合了植入材料和藥物控釋體系,實(shí)現(xiàn)了IL-4的程序性釋放,使巨噬細(xì)胞在特定時(shí)間點(diǎn)發(fā)生了M1向M2表型的轉(zhuǎn)換,調(diào)節(jié)了炎癥反應(yīng)的進(jìn)程,將有助于促進(jìn)組織再生。此外,植入材料和藥物控釋的結(jié)合調(diào)控植入后免疫反應(yīng)的方式也為未來(lái)骨替換材料的設(shè)計(jì)提供了新的思路。
【學(xué)位授予單位】：西南交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：TQ460.4;TB383.1
【圖文】：

22]。鈦合金相較于純鈦來(lái)說(shuō)，其彈性模量可變，力學(xué)強(qiáng)度高。如圖1-1所示，目前，鈦及其合金在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域主要應(yīng)用于牙科植入物、骨與關(guān)節(jié)替代物和顱骨修復(fù)植入物鈦網(wǎng)等[18，19]。圖1-1 鈦金屬在牙科、骨替代和顱骨修復(fù)的應(yīng)用[19，23]1.3 鈦基金屬表面改性鈦及其合金作為優(yōu)良的骨替換材料，目前在臨床上已得到了廣泛的應(yīng)用。然而，鈦基植入材料與組織間的結(jié)合較差，植入體周?chē)妆焕w維組織包裹，致使材料與骨組織分離，并引發(fā)免疫排斥反應(yīng)。同時(shí)，鈦表面的生物惰性也影響了細(xì)胞在材料表面的黏附和生長(zhǎng)，導(dǎo)致愈合延遲。由于在生物環(huán)境中，組織與材料的相互作用總是發(fā)生在材料表面

被證實(shí)具有優(yōu)良的光催化性能，可用于，TiO2納米管首先形成電子-空穴對(duì)，自由基和強(qiáng)還原性超氧離子自由基，這系統(tǒng)的聯(lián)系，有效殺滅了細(xì)菌。本課題紅石混合晶型的多孔鈦納米管具有最強(qiáng)酸共聚物酸簡(jiǎn)介聚物（poly(lactic-co-glycolic acid）， 。PLGA 由具有良好的生物相容性、無(wú)藥、現(xiàn)代化材料等領(lǐng)域[54，55]。目前，P理局（FDA）認(rèn)證，被正式用作藥用輔

圖 1-3 開(kāi)環(huán)聚合法示意圖[58]首先，將羥基乙酸和乳酸分別脫水環(huán)化，分別得到乙交酯（GA）和丙交酯（LA），然后將兩種單體開(kāi)環(huán)聚合得到 PLGA 的無(wú)規(guī)共聚物。二、三步法制備交替聚乙交酯、丙交酯 (Alt2PLGA)該法首先制備甲基-乙交酯和氯乙酰-乳酸單體，然后將兩種單體聚合制成六元環(huán)狀交酯，再開(kāi)環(huán)聚合得到 PLGA 的交替共聚物。此法得到的 PLGA 的穩(wěn)定性強(qiáng)，結(jié)構(gòu)規(guī)整，但制備工藝復(fù)雜，生產(chǎn)流程長(zhǎng)，成本較高。三、直接熔融聚合法合成聚乙交酯丙交酯汪朝陽(yáng)等人采用不同構(gòu)型的乳酸和羥基乙酸直接熔融得到了不同的熔融產(chǎn)物，隨后通過(guò)提純、真空干燥等步驟得到了 PLGA 白色固體。此法工藝簡(jiǎn)單，消耗藥品少，有效降低了 PLGA 的制備成本[59]。1.5.3 聚乳酸-羥基乙酸的應(yīng)用現(xiàn)狀

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