【摘要】：四氫異喹啉(Tetrahydroisoquinoline,THIQ)分子支架是一類(lèi)重要的結(jié)構(gòu)單元,通�？煞譃楹�(jiǎn)單異喹啉類(lèi),芐基異喹啉類(lèi),原小檗堿類(lèi),嗎啡類(lèi)等20余種,廣泛存在于天然生物堿和合成類(lèi)似物中,并表現(xiàn)出優(yōu)異的生物活性及藥用價(jià)值,具有抗腫瘤活性和抗菌活性,抗心律失常及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。其中一些四氫異喹啉類(lèi)生物堿如黃連素(鹽酸小檗堿)及治療膀胱活動(dòng)過(guò)度癥的索非那新等已被臨床應(yīng)用。目前合成四氫異喹啉類(lèi)化合物的方法主要有小分子催化,金屬催化及動(dòng)力學(xué)拆分。但是由于反應(yīng)條件苛刻、金屬配體昂貴、立體選擇性差、對(duì)環(huán)境不友好以及光學(xué)純度不高等問(wèn)題,限制了其在工業(yè)生產(chǎn)的應(yīng)用。酶法催化亞胺底物不對(duì)稱還原制備手性胺化合物,具有高效性、環(huán)境友好性、經(jīng)濟(jì)效率高等優(yōu)點(diǎn),已經(jīng)獲得學(xué)術(shù)界及工業(yè)界越來(lái)越多的關(guān)注。本文研究的亞胺還原酶(IRED)是一類(lèi)NADPH依賴的能夠?qū)啺返孜镞�原成手性胺的一類(lèi)氧化還原酶,在合成環(huán)狀手性胺效果明顯,優(yōu)于動(dòng)力學(xué)拆分及去消旋化。然而C1-芳基取代的二氫異喹啉由于空間位阻較大,柔性差,使得利用亞胺還原酶進(jìn)行不對(duì)稱催化還原面臨巨大的挑戰(zhàn)。本研究合成了五個(gè)文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道的亞胺還原底物,基于前期構(gòu)建的100個(gè)亞胺還原酶庫(kù)進(jìn)行了催化效率、酶活性、動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)及立體選擇性的篩選,成功找到了可以催化還原空間位阻較大的環(huán)狀亞胺底物的亞胺還原酶,經(jīng)過(guò)分子對(duì)接模擬及蛋白序列分析,對(duì)活性口袋附近關(guān)鍵氨基酸進(jìn)行突變,改造后的亞胺還原酶活性及立體選擇性均優(yōu)于野生菌株,為后續(xù)亞胺還原酶的研究提供了重要的工具。成功將該酶庫(kù)應(yīng)用于不對(duì)稱催化合成大位阻的C1-芳基四氫異喹啉類(lèi)化合物和更大位阻的6,7-雙甲氧取代-C1-芳基四氫異喹啉類(lèi)化合物,為合成這類(lèi)重要的藥物中間體提供了更為高效環(huán)保的策略。
【學(xué)位授予單位】：上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：TQ460.1
【圖文】：

上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué) 碩士學(xué)位論文 第1第一章：前言1.1 手性胺簡(jiǎn)介胺是氨分子上的氫原子被取代一個(gè)或多個(gè)后形成的一類(lèi)化合物，按照被取代子的數(shù)目，可分為 CH3CH2NH2伯胺 （一級(jí)胺）、(CH3CH2)2NH 仲胺 （二級(jí)胺(CH3CH2)3N 叔胺（三級(jí)胺）和(CH3CH2)4N+季胺（四級(jí)胺）。胺作為有機(jī)合成中的化學(xué)中間體之一，廣泛用于生產(chǎn)精細(xì)化學(xué)品，合成天然產(chǎn)物，農(nóng)用化學(xué)品，聚顏料染料及工業(yè)生產(chǎn)中[1-4]，但這些重要的胺化合物并不容易獲取。手性胺是氮原手性碳原子連接的一類(lèi)胺化合物，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有 40% 的手性藥物中均含有手性單元[5]。圖 1.1 列舉了常見(jiàn)的含有手性胺骨架結(jié)構(gòu)的藥物分子。

圖 1.2 含有手性胺結(jié)構(gòu)單元的農(nóng)藥Figure 1.2 Pesticides containing a chiral amine structural unitenthiavalicarb-isopropyl）是一類(lèi)針對(duì)晚疫病和霜霉病活Spirotetramat）是季酮酸類(lèi)化合物，該殺蟲(chóng)劑具有持續(xù)向內(nèi)吸傳導(dǎo)性能的殺蟲(chóng)劑之一；異丙甲草胺（Methol禾本科草和闊葉草有很好的防效，且高效的異構(gòu)體為 一款新型高效內(nèi)吸性殺菌劑，可內(nèi)吸進(jìn)入植物內(nèi)，水溶構(gòu)體為 R 型[8]。常作為拆分劑被應(yīng)用，圖 1.3 列舉了常見(jiàn)的幾個(gè)ylamine（R-(+)-苯乙胺）；(S)-(-)-1-Phenylethylamine（no-1,2-diphenylethanol (1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇。它酸性化合物及一些藥用中間體。如 R-(+)-苯乙胺常常被

大學(xué) 碩士學(xué)位論文 性胺有機(jī)小分子催化逐漸趨于一項(xiàng)成熟有效的對(duì)羰 1.4 列舉了一些手性胺催化劑。早在上世紀(jì)七十年ol 環(huán)化反應(yīng)[9-11]，L-脯氨酸作為一個(gè)簡(jiǎn)單的天然有對(duì)稱催化。烯胺可應(yīng)用于羰基化合物親核試劑Michael 加成反應(yīng)、羰基化合物的胺化、氧化、鹵代

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本文編號(hào)：2746407