【摘要】：癌癥嚴重威脅著人類的生命健康。順鉑的發(fā)現開啟了癌癥治療的新紀元,也極大地激發(fā)了廣大科學家對金屬抗癌藥物的研究興趣。然而鉑類藥物毒副作用大、生物利用率低以及耐藥性的出現等缺點限制其在癌癥治療領域的進一步應用。鈀與鉑同族,并且鈀(II)和鉑(II)的配合物具有相似、相近的空間構型特征和物理、化學性質,因此鈀(II)配合物作為潛在抗腫瘤藥物引起了人們的廣泛關注。姜黃素(curcumin)--姜黃根莖中提取的植物多酚,是一類具有邁克爾受體結構單元的重要天然產物,具有多方面的生理活性,如抗炎、抗氧化、抗感染、抗腫瘤等。然而姜黃素自身的水溶性與穩(wěn)定性差、生物利用度低、用藥計量大等弊端限制了其推廣應用。姜黃素結構中的β-二酮結構單元使其可以與多種金屬離子配位形成金屬配合物,從而有效改善穩(wěn)定性,擴大應用范圍。二甲雙胍是治療Ⅱ型糖尿病(T2D)的一線藥物。近年來的研究表明,二甲雙胍還具有降低癌癥的發(fā)病率和死亡率的功能。作為小分子藥物,二甲雙胍具有成本低、毒副作用小、安全以及耐受性好的特殊優(yōu)勢。雙胍結構中兩個順式亞氨基的存在使得其可作為雙齒螯合配體與金屬離子配位,同時,分子中的氫鍵供體和受體基團也有助于其與相關生物靶標的結合。因此,一些雙胍金屬配合物的合成及其抗腫瘤活性研究引起了科學家的關注。基于以上觀點,本文設計合成了10個類姜黃素二甲雙胍金屬鈀(II)配合物。在結構表征和穩(wěn)定性研究基礎上,對配合物的體外細胞毒性、細胞毒機制以及與生物大分子(CT-DNA、BSA)的相互作用進行了研究。研究內容包括以下三個方面:1、以二甲雙胍為原料,經與氯亞鈀酸鉀及硝酸銀反應得到了二甲雙胍硝酸鈀。進一步通過與系列類姜黃素的配位反應合成了10個類姜黃素二甲雙胍金屬鈀(II)配合物。利用~1H NMR、~(13)C NMR及HRMS對其結構進行了表征。并通過UV-vis法對配合物4a、4e以及所對應的配體3a、3e的穩(wěn)定性進行了研究,結果表明配合物4a、4e的穩(wěn)定性均大于各自配體3a、3e。2、以HeLa(人宮頸癌細胞),A549(人肺癌細胞),MCF-7、MDA-MB-231(人乳腺癌細胞)和MGC-803(人胃癌細胞)等為模型,通過MTT法對所合成的配合物進行了體外細胞毒性的研究。結果表明配合物4a-4j對五種細胞系均有良好的細胞毒性(IC_(50)值為1.55~33.78μM)。其中,配合物4a對MDA-MB-231具有最大細胞毒性(IC_(50)=1.55μM),比對照組的順鉑高16倍。初步的機制研究表明,配合物4e可以將細胞生長周期阻滯在S期,并在短時間內誘導細胞產生大量ROS,從而對線粒體造成損傷引起線粒體膜電位降低,最終引發(fā)細胞凋亡。3、采用UV-vis、Fluorescence法研究了配合物4a、4e與CT-DNA和BSA的相互作用。實驗結果表明配合物4a、4e與CT-DNA的結合方式均為嵌插模式。且配合物4a與DNA的結合能力要強于4e。配合物4a、4e與BSA均以1∶1的比例相結合,且配合物4e與BSA的結合能力要強于4a。
【學位授予單位】：河北大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：O641.4;TQ460.1
【圖文】：

圖 2-2 配合物 4a 的1H NMR用色譜甲醇為溶劑，對配合物 4a-4j 進行了 HRMS 測試。以配合物 4a 為例（圖 23），其高分辨質譜理論計算值為 570.1337，實測值為 570.1327，所有實驗值與理論值的差值在誤差范圍內。圖 2-3 配合物 4a 的高分辨質譜

圖 2-2 配合物 4a 的1H NMR用色譜甲醇為溶劑，對配合物 4a-4j 進行了 HRMS 測試。以配合物 4a 為例（圖 23），其高分辨質譜理論計算值為 570.1337，實測值為 570.1327，所有實驗值與理論值的差值在誤差范圍內。

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