【摘要】：LCZ696是由沙庫必曲與纈沙坦按照1:1的等摩爾比例,通過共結晶的方式結合而成,是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)類藥物,相比現(xiàn)有心衰藥物具有非常明顯的治療優(yōu)勢。然而在LCZ696的工藝生產(chǎn)和存儲過程中,會發(fā)生一些副反應,產(chǎn)生一些雜質(zhì)。藥品的純度及質(zhì)量可能會受到這些雜質(zhì)的影響,藥效會大幅度降低。所以對LCZ696藥物進行雜質(zhì)研究是一項十分迫切和重要工作。本文主要通過設計合理的合成路線,定向高效得合成了LCZ696藥物的三個藥物雜質(zhì),為LCZ696藥物的質(zhì)量控制提供符合企業(yè)要求的藥物雜質(zhì)對照品,即RC4:雙[4-(((1S,3R)-1-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-4-異丙氧基-3-甲基-4-氧代丁基)氨基)-4-氧代丁酸]鈣;RC5:(2R,4S)-4-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-2-甲基-4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)丁酸;RC33:(2S,4R)-4-[([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代丁酸異丙酯。這三個藥物雜質(zhì)均可通過原料(2R,4S)-5-(聯(lián)苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸進行定向合成。RC4的合成路線為以(2R,4S)-5-(聯(lián)苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸為原料,通過一鍋法同時進行脫去N-Boc保護基與酯化反應,然后與丁二酸酐發(fā)生酰胺化反應,并用氫氧化鈉堿化,最后用Ca~(2+)交換Na~+,得到最終產(chǎn)物鈣鹽。RC5的合成路線為以(2R,4S)-5-(聯(lián)苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸為原料,通過一鍋法同時進行脫去N-Boc保護基與酯化反應后,與琥珀酸酐發(fā)生分子內(nèi)酰胺化反應,生成酰亞胺五元環(huán),然后在酸性條件下水解得到最終產(chǎn)物RC5。RC33的合成路線為以(2R,4S)-5-(聯(lián)苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸為原料,先進行一鍋法同時脫去N-Boc保護基與酯化反應后,進行分子內(nèi)的酰胺化反應后,在NaH作用下,在酰胺N上引入側(cè)鏈得到最終產(chǎn)物RC33。本文提供了合成LCZ696的三個雜質(zhì)高效的合成路線,其化合物結構通過了~1H-NMR、ESI-MS和HPLC的表征確認,同時純度較高,符合企業(yè)對雜質(zhì)對照品要求。
【學位授予單位】：東南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.1
【圖文】：

圖 1-1-1 藥物的生產(chǎn)過程和雜質(zhì)來源般來說，藥物中的藥物雜質(zhì)與藥物本身的藥物特性有著密不可分質(zhì)重要來源有三個：（1）在藥物的生產(chǎn)過程當中引入藥物雜質(zhì)。用的原料純度不夠高、反應沒有進行徹底、產(chǎn)生副產(chǎn)物等情況都會。例如在熊去氧膽酸的生產(chǎn)過程中，對最終品進行檢測，檢測出了這是因為原料的純度不夠高導致的[6]；在提純氨芐青霉素的過程中處理除去的情況不同，而存在含量不一樣的殘留溶劑[7]；在丁胺卡過程中，為了達到純度要求，最后要使用乙醇作為重結晶溶劑，反重結晶，這樣會導致產(chǎn)品殘留乙醇[8]。（2）在藥物的儲存過程當中。藥物在儲存過程中，會因受濕度、空氣、溫度、陽光等的影響而例如，如果將甘汞放置較久或保存的條件不當，可能會導致其分解汞；依那普利藥物結構中含有酯基，可以在空氣中水解，而后可以成二酮派嗪[10]。（3）因為別的緣由而引入藥物雜質(zhì)。列如放射性

第一章 前言關系。隨著科技的進步、科學知識的大范圍普及，人們認識到，藥品在上市必須要進行質(zhì)量監(jiān)控、安全性考察以及藥學效能的評價�？刂扑幬镫s質(zhì)的含量是控制藥物質(zhì)量的前提。藥物雜質(zhì)通常與藥品的安全性密切相關，并且在有些情況下會和藥物的科學效能也有關連[12]。因此，藥物的雜質(zhì)研究愈來愈受到藥物開發(fā)工作者的矚目。隨著最近幾年醫(yī)藥市場的飛速發(fā)展，我國新藥的研發(fā)、仿制等相關工作也來到了一個全新的發(fā)展時期。近年來國家對藥物安全性的注重程度越來越大，逐步提高了對藥物注冊、審批的把控力度。2016 年 3 月 4 日，《化學藥品注冊分類改革工作方案》開始實施，通過調(diào)研藥智數(shù)據(jù)庫，如圖 1-1-2 所示，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）在 2016 年共承辦3636個新的藥品注冊申請，因為受到藥品注冊新政的影響，同比減少了55.2%。此中，化學藥品的數(shù)量下降幅度最大。

【參考文獻】

相關期刊論文 前10條

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本文編號：2731923