【摘要】：本文研究工作分為兩部分,第一部分是天然產(chǎn)物endolides A和B的全合成研究,第二部分是天然產(chǎn)物rhizonin A的全合成研究。Endolides A和B是從海綿衍生真菌Stachylidium sp.中分離而來,這兩個天然產(chǎn)物都是12元環(huán)的均環(huán)肽化合物,且都是由四個L型的氨基酸殘基組成,分子結構中含有著非常罕見的3-(3-呋喃)-丙氨酸殘基。在生物活性測試中發(fā)現(xiàn),endolide A具有保護加壓素受體1A(V1AR或AVPR1A)的作用,K_i為7.04μM;endolide B具有保護5-羥色胺受體2B(5-HT_(2B))的作用,K_i為0.77μM。在endolides A和B的全合成過程中,本文從N-Boc保護的碘代絲氨酸開始,用Negishi交叉偶聯(lián)的方法非常高效的得到了3-(3-呋喃)-L-丙氨酸衍生物,隨后經(jīng)過嘗試,我們通過幾步接肽反應得到四肽的關環(huán)前體,用T_3P做為關環(huán)試劑,在氮甲基位點關環(huán)。整個合成的最長線性步驟都為12步,endolide A的總收率為16.2%;endolide B的總收率為16.0%。從而完成了endolides A和B的首次全合成。1983年,Pieter S.Steyn等人從培養(yǎng)的真菌根霉小孢子菌株中,分離得到了天然產(chǎn)物rhizonin A,后來在2007年的一篇研究報道證明,rhizonin A來自于一種屬于伯克霍爾德菌屬的細菌,這種細菌生存在真菌的胞液內(nèi)。Rhizonin A是一個21元環(huán)的均環(huán)肽化合物,由七個不同的氨基殘基組成,其中包含有一個3-(3-呋喃)-L-NMe-丙氨酸殘基和一個3-(3-呋喃)-D-NMe-丙氨酸殘基。相關的生物活性測試表明,rhizonin A具有很嚴重的肝毒性,還有使體重減小和促進種子發(fā)芽及生長的作用。Rhizonin A的首次全合成是由Daisuke Uemura課題組在2009年完成,但其合成路線達17步,且總收率不到1.2%。本文在前面3-(3-呋喃)-丙氨氨酸衍生物的合成基礎上,對rhizonin A的全合成進行了研究。最后以最長線性步驟9步,總收率10.7%的結果完成了天然產(chǎn)物rhizonin A的全合成研究。
【圖文】：

2圖 1.1 環(huán)肽天然產(chǎn)物示例合成的意義肽類天然產(chǎn)物進行全合成研究有著很重要的意義，一是由于很多環(huán)肽類顯著的生物活性，且具備著良好的治療作用和潛在的藥用價值；二是由物在自然界含量低，分離得到的量極少；三是通過對天然產(chǎn)物的全合成正化合物的構型�；钚耘c藥用價值類化合物在自然界中的分布十分廣泛，動物、植物、海洋生物、放線菌

末端氨基和羧基，可以抵抗肽鏈端解酶對它的降解。一些環(huán)肽天然產(chǎn)物還可以通過膜，比如 cyclosporinA 就是一個很好的具有膜滲透性的例子，后來的研究也表明，類藥物比直鏈肽藥的膜滲透性能好[11,12]。總之，環(huán)狀結構的剛性，受體的選擇性，化學的穩(wěn)定性以及膜通透性，這些特性使環(huán)肽類化合物具有成為治療藥物和生物工巨大潛力。環(huán)肽類化合物結構的多樣性使其具有廣泛的生物活性，包括抗菌活性、免疫抑性、抗腫瘤活性等。在抗菌活性方面，如 tyrocidine 和 gramicidin S 就是很好的例子。Tyrocidine 早在年就被做為殺菌劑使用[13]，，最初它被鑒定為是沒有末端自由基的氨基酸，因此推測合物結構是由末端氨基和羧基構成酰胺鍵的一個環(huán)狀化合物[14]。Gramicidin S 也是具有抗菌活性的環(huán)肽天然產(chǎn)物。Tyrothricin[15]是 tyrocidine 和 gramicidin 的混合物，第一個商業(yè)抗生素，直到現(xiàn)在還在臨床上有使用。
【學位授予單位】：西北大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：TQ28;TQ460.1

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本文編號：2710118