【摘要】：在制藥行業(yè),藥物的研發(fā)是一個(gè)漫長、艱巨且昂貴的過程,通常伴隨著高風(fēng)險(xiǎn)和低成功率。據(jù)統(tǒng)計(jì),大約只有1%的藥物活性組分被成功開發(fā)和上市。藥物開發(fā)所面臨的主要挑戰(zhàn)是藥物在物理化學(xué)性質(zhì)如溶解性、穩(wěn)定性、滲透性等方面存在缺陷。固態(tài)藥物的性質(zhì)與結(jié)構(gòu)息息相關(guān),顯然,通過改變藥物的固態(tài)形式可以改善藥物的理化性質(zhì)。近年來,藥物共晶作為一種新的藥物固態(tài)形式,為開發(fā)出具有優(yōu)異物化性能和藥理學(xué)性質(zhì)的新藥產(chǎn)品提供了新策略,受到了制藥行業(yè)和晶體學(xué)者的廣泛關(guān)注。本論文選擇四種不同亞類的黃酮類藥物為研究對象,甜菜堿作為共晶試劑,以羥基~羧酸根超分子合成子為理論指導(dǎo),通過共晶的策略改善黃酮類藥物的理化性質(zhì)。此外,本論文還通過晶體學(xué)手段對2-吡啶甲酸固體~(13)C化學(xué)位移進(jìn)行了理論歸屬歸屬。(1)利用溶劑揮發(fā)法分別制備了黃芩素、根皮素和槲皮素與甜菜堿的共晶,通過單晶解析獲得了它們的共晶結(jié)構(gòu),結(jié)構(gòu)分析顯示,制備的三種共晶中,黃酮與甜菜堿之間都存在強(qiáng)健的羥基~羧酸根相互作用。通過機(jī)械研磨或者混懸的方法可分別大量制備共晶樣品,并對所制備的樣品進(jìn)行了PXRD、DSC、固體核磁共振等一系列表征,獲得了它們的指紋圖譜。溶解度實(shí)驗(yàn)顯示,所制備的三種共晶均顯示出較優(yōu)的溶解性能,BAI-BTN、PHL-BTN和QUE-BTN平衡溶解度分別提高了1.73、1.59和3.67倍。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明,所制備的三種共晶在中70%-85%RH條件下具有較優(yōu)的物理穩(wěn)定性。(2)通過溶劑揮發(fā)法、機(jī)械研磨法和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法得到了有關(guān)大豆素與甜菜堿的三種共晶,其中晶型A與晶型B獲得了單晶結(jié)構(gòu),結(jié)構(gòu)分析顯示,晶型A與晶型B的化學(xué)計(jì)量比不同,且氫鍵作用位點(diǎn)存在差異。溶解實(shí)驗(yàn)表明,所制備的晶型B與原料相比,平衡溶解度提高了大約2.2倍。(3)2-吡啶甲酸是藥物共晶設(shè)計(jì)中常用的共晶試劑,在固態(tài)中存在中性分子與兩性離子兩種狀態(tài)。由于超長的質(zhì)子縱向弛豫時(shí)間,對PCA的固體~(13)C化學(xué)位移進(jìn)行實(shí)驗(yàn)歸屬存在困難,本論文通過建立一個(gè)虛擬的晶體結(jié)構(gòu),基于該結(jié)構(gòu)計(jì)算得到的~(13)C化學(xué)位移均與實(shí)驗(yàn)值均表現(xiàn)出較理想的一致性,標(biāo)準(zhǔn)偏差??_C=2.1,最大??_C值小于5,這在計(jì)算誤差范圍內(nèi),結(jié)果表明計(jì)算精度合理,這為以后有關(guān)晶體復(fù)合物中2-吡啶甲酸的存在狀態(tài)提供判斷依據(jù)。
【圖文】：

基于羥基～羧酸根超分子合成子的藥物共晶設(shè)計(jì)、制備與性能評價(jià)1.2 超分子合成子在藥物共晶中的應(yīng)用藥物共晶作為一種新型的藥物固體形式，，具有廣闊的應(yīng)用前景和發(fā)展前景。目前有許多研究主要集中在藥物共晶的設(shè)計(jì)上。在設(shè)計(jì)過程中，有許多具有參考價(jià)值的理論性和經(jīng)驗(yàn)性資源，如英國劍橋數(shù)據(jù)庫（CSD），它是研究晶體結(jié)構(gòu)中分子間相互作用的有用工具，通過參考 CSD 中包含的已知晶體結(jié)構(gòu)中穩(wěn)定的氫鍵基序[11-1來識別晶體結(jié)構(gòu)與性質(zhì)之間的關(guān)系。根據(jù)這些研究發(fā)現(xiàn)，羧酸，酰胺和吡啶等官能團(tuán)特別容易形成超分子合分子。圖 1-1 是藥物共晶設(shè)計(jì)中比較常用的超分子合成子

青島科技大學(xué)研究生學(xué)位論文型Ⅱ與晶型Ⅰ相比，具有更優(yōu)的壓片特性，然而晶型Ⅱ的熱穩(wěn)定性比較差，限制了它在商業(yè)上的應(yīng)用。許多課題組嘗試通過藥物共晶的方法來改變撲熱息痛晶體的固態(tài)堆積，從而提高其物化性質(zhì)。撲熱息痛分子中含有一個(gè)酰胺基團(tuán)（圖 1-2），比較容易和羧酸類的 CCF 形成分子間氫鍵，依據(jù)超分子合成子原則，Karki[17]和 Sander[18分別得到了撲熱息痛與草酸（OXA）以及撲熱息痛與 2,4-二羥基苯甲酸(PDA)的共晶。與撲熱息痛的晶型Ⅰ相比，這兩種共晶均表現(xiàn)出更優(yōu)的壓片性能與熱穩(wěn)定性。
【學(xué)位授予單位】：青島科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.1

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本文編號：2708572