【摘要】：胰島素受體(Insulin Receptor,IR)在胰島素發(fā)揮其降血糖生理功能的過程中扮演著重要的角色。胰島素與位于細胞上的胰島素受體結合時,會引起胰島素受體構象的轉變以及引起胰島素受體酪氨酸磷酸化修飾,進而激發(fā)一系列下游信號通路,最終使胰島素可以發(fā)揮其功能。胰島素受體β亞基上的1158,1162和1163位酪氨酸(Tyr~(1158/1162/1163))磷酸化修飾決定其酪氨酸激酶的活性;當此部位的酪氨酸磷酸化受阻時,則極大的影響了胰島素信號的傳導,造成胰島素抵抗。酪氨酸同時是一種容易發(fā)生硝化修飾的氨基酸。銅離子可以介導體內(nèi)產(chǎn)生活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)和活性氮(Reactive Nitrogen Species,RNS)等,進而誘導蛋白質(zhì)酪氨酸發(fā)生硝化修飾。研究表明,在二型糖尿病(Type 2 diabetes,T2D)患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)游離銅離子含量顯著升高并且伴隨有胰島素受體酪氨酸硝化的現(xiàn)象。蛋白質(zhì)硝化和磷酸化是一種競爭反應。由此,銅離子和蛋白質(zhì)酪氨酸硝化可能在二型糖尿病胰島素抵抗中扮演著重要的角色。為了證明這個假設,我們選取了胰島素受體β亞基酪氨酸激酶域中與胰島素信號傳導密切相關的片段(1126-1165)KK-1進行研究,結果表明銅離子與KK-1發(fā)生結合形成復合物,并且在過氧化氫與亞硝酸鹽同時存在的條件下可以介導KK-1酪氨酸發(fā)生硝化修飾,當KK-1經(jīng)過硝化修飾后會阻礙其發(fā)生磷酸化修飾。由于黃酮具有良好的抗氧化活性、自由基清除能力以及絡合銅離子的能力,因此可以用來治療二型糖尿病;在過渡金屬離子存在的條件下,黃酮也可以表現(xiàn)出促氧化的性質(zhì)。我們選取了五種黃酮:木犀草素(Luteolin)、山奈酚(Kaempferol)、芹菜素(Apigenin)、香葉木素(Diosmetin)和染料木素(Genistein)來研究它們在銅離子介導的胰島素抵抗中發(fā)揮的作用,結果表明,40?M的黃酮可以完全抑制銅離子誘導的KK-1酪氨酸硝化,但是并不能恢復其磷酸化修飾。盡管40?M的黃酮可以完全抑制Cu~(2+)/H_2O_2/NaNO_2體系介導的KK-1酪氨酸硝化,但是不能完全抑制Cu~(2+)/H_2O_2體系誘導產(chǎn)生的羥基自由基(·OH),羥基自由基(·OH)可以氧化酪氨酸形成酪氨酸自由基(·Tyr),進而產(chǎn)生雙酪氨酸。這一過程一方面抑制Cu~(2+)/H_2O_2/NaNO_2體系介導的KK-1酪氨酸硝化,另一方面也阻礙了KK-1發(fā)生磷酸化修飾。我們的研究給出了銅離子、蛋白質(zhì)酪氨酸硝化與胰島素抵抗之間的關系,并且揭示了黃酮的抗氧化性與促氧化性在銅離子介導的胰島素受體功能紊亂中發(fā)揮的作用。
【圖文】：

1.5 蛋白質(zhì)酪氨酸硝化蛋白質(zhì)酪氨酸硝化是一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾，是指在酪氨酸羥基鄰位引入硝基形成3-硝基酪氨酸。如圖1.3，蛋白質(zhì)酪氨酸硝化是由自由基介導的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，硝化的蛋白質(zhì)酪氨酸經(jīng)常出現(xiàn)在一些病理條件下，比如神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、糖尿病等病人體內(nèi)都能夠發(fā)現(xiàn)3-硝基酪氨酸的存在，因此3-硝基酪氨酸經(jīng)常被作為一些疾病的病理標志[25-27]。圖1.3 蛋白質(zhì)酪氨酸硝化修飾1.5.1 蛋白質(zhì)酪氨酸硝化對蛋白質(zhì)結構與功能的影響由于蛋白質(zhì)酪氨酸硝化是在酪氨酸酚羥基引入一個吸電子基團-硝基，因此可能會對蛋白質(zhì)的結構和功能產(chǎn)生一定的影響(圖1.4)，這些影響可以概括為三點：（1）對蛋白質(zhì)的功能沒有任何影響；（2）失去部分功能；（3）增強某些功能[28]。Gole等人[29]發(fā)現(xiàn)，轉鐵蛋白在發(fā)生硝化修飾之后，對其功能沒有任何影響。有研究表明，當MnSOD和谷胱甘肽還原酶經(jīng)過硝化修飾后，會導致其失活[30, 31]。Andrew等人[32]發(fā)現(xiàn)

·-）反應得到[34]。過氧亞硝酸鹽的氧化性極強，造成蛋白質(zhì)酪氨酸硝化的途徑如圖1.5所示[35]，，亞硝酸鹽在適當?shù)臈l件下可以轉變成為過氧亞硝酸（pKa=6.8），它們可以迅速氧化過渡金屬或者生物大分子，而自己轉變成為二氧化氮自由基（NO2 ）和亞硝酸鹽（NO2-）；過氧亞硝酸自身也可以分解產(chǎn)生二氧化氮自由基（NO2 ）和羥基自由基（ OH）；另外，在CO2的參與下，過氧亞硝酸鹽可以產(chǎn)生二氧化氮自由基（NO2 ）和碳酸根自由基（CO3- ）。通過以上三種途徑ONOO-造成蛋白質(zhì)酪氨酸硝化。
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.1

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 陳芳建;胡朝暉;胡雅國;陳秀花;祝素文;萬金星;;2型糖尿病患者脂聯(lián)素、瘦素及其比值與血脂、胰島素抵抗的相關性[J];浙江檢驗醫(yī)學;2008年04期

2 張涵濤;王f ;付紅萍;;羅格列酮聯(lián)合胰島素短期強化治療的療效觀察[J];中國水電醫(yī)學;2007年03期

3 王偉;郭素麗;屈愛靜;;胰島素及胰島素抵抗研究進展[J];山西體育科技;2011年03期

4 張軼偉;郝春艷;李思敏;;老年人甲狀腺激素與胰島素抵抗和脂聯(lián)素的相關性分析[J];中國藥物與臨床;2019年01期

5 ;蜂膠在改善胰島素抵抗方面研究取得新進展[J];食品安全導刊;2018年33期

6 欒金紅;趙龍剛;;淺談2型糖尿病胰島素抵抗的中醫(yī)策略[J];世界最新醫(yī)學信息文摘;2019年18期

7 崔艷華;嚴繼萍;趙文莉;張小紅;崔遠平;;超聲評價青年人群胰島素抵抗對頸動脈內(nèi)中膜厚度的影響[J];實用醫(yī)學影像雜志;2019年03期

8 杜洪艷;;首診2型糖尿病短期胰島素強化治療對患者胰島素抵抗和病情的影響[J];臨床醫(yī)藥文獻電子雜志;2017年64期

9 楊偉;華琦;;衰老相關的慢性炎癥與胰島素抵抗的研究進展[J];中華老年多器官疾病雜志;2017年01期

10 劉峰;;2型糖尿病胰島素抵抗及其機制研究進展[J];中國處方藥;2018年08期

相關會議論文 前10條

1 陳艷秋;宗敏;華莉;李臻;肖菲;孫建琴;;2型糖尿病患者肝臟脂肪與胰島素抵抗的關系[A];中國營養(yǎng)學會老年營養(yǎng)分會第七次全國營養(yǎng)學術交流會“營養(yǎng)與成功老齡化”暨國家級繼續(xù)教育項目“神經(jīng)系統(tǒng)疾病醫(yī)學營養(yǎng)治療”資料匯編[C];2010年

2 陳艷秋;陳敏;宗敏;華莉;李臻;張鑫毅;孫建琴;;2型糖尿病患者肝臟脂肪分布與胰島素抵抗[A];老年營養(yǎng)研究進展與老年營養(yǎng)供餐規(guī)范研討會暨糖尿病腎病醫(yī)學營養(yǎng)治療進展學習班資料匯編[C];2011年

3 王天歌;畢宇芳;徐敏;黃韻;徐瑜;李小英;王衛(wèi)慶;寧光;;環(huán)境內(nèi)分泌干擾物雙酚A與肥胖及胰島素抵抗的相關性研究[A];中華醫(yī)學會第十次全國內(nèi)分泌學學術會議論文匯編[C];2011年

4 陳海冰;;骨骼肌胰島素抵抗[A];中華醫(yī)學會糖尿病學分會第十六次全國學術會議論文集[C];2012年

5 楊國慶;杜錦;巴建明;呂朝暉;竇京濤;母義明;陸菊明;;嚴重胰島素抵抗臨床線索和診斷策略[A];中華醫(yī)學會糖尿病學分會第十六次全國學術會議論文集[C];2012年

6 雷萬生;;胰島素抵抗與多器官功能不全綜合征[A];華東六省一市生物化學與分子生物學會2010年學術交流會論文集[C];2010年

7 崔濤;任艷;;α-糖苷酶抑制劑在臨床應用中對體重和胰島素抵抗的影響的系統(tǒng)評價[A];中華醫(yī)學會第十二次全國內(nèi)分泌學學術會議論文匯編[C];2013年

8 曹文洪;;胰島素在將過剩的能量轉變成胰島素抵抗和T2DM中起一個關鍵作用[A];營養(yǎng)與糖尿病并發(fā)癥——達能營養(yǎng)中心第十六屆學術會議論文集[C];2013年

9 王香;邵萍;徐克煒;;OSAS與胰島素抵抗關系的探討[A];西部大開發(fā) 科教先行與可持續(xù)發(fā)展——中國科協(xié)2000年學術年會文集[C];2000年

10 宋曉敏;耿秀琴;郭長磊;;胰島素抵抗幾個相關因素在公安人群中的狀態(tài)與分析[A];中華醫(yī)學會第六次全國內(nèi)分泌學術會議論文匯編[C];2001年

相關重要報紙文章 前10條

1 記者 唐鳳;香港大學 發(fā)現(xiàn)肥胖引起胰島素抵抗新機制[N];中國科學報;2019年

2 廣西鐘山縣中醫(yī)院主治醫(yī)師 甘雨;胰島素和中藥合用更利于降血糖[N];大眾衛(wèi)生報;2016年

3 記者 陶婷婷;治療胰島素抵抗智能傳感器研究獲得重要成果[N];上�？萍紙�;2017年

4 首席記者 譚嘉;糖尿病患者腫瘤患病率明顯增高[N];健康報;2017年

5 北京朝陽醫(yī)院內(nèi)分泌科副教授 范慧;胖糖友用藥 需兼顧減重[N];健康報;2017年

6 黃艾嬌 記者 王春;“以糖治糖”：這思路治糖尿病是不是“腦洞”夠大[N];科技日報;2017年

7 記者 衣曉峰;胰島素抵抗或是流產(chǎn)重要“推手”[N];健康報;2017年

8 記者 張夢然;胰島素竟可改變大腦反應[N];科技日報;2017年

9 上海市東方醫(yī)院婦產(chǎn)科副主任醫(yī)師 楊曉菊;“糖媽媽” 5招擁有健康寶寶[N];健康報;2017年

10 石柏;游離糖雖好，但也會引發(fā)多種疾病[N];21世紀藥店;2017年

相關博士學位論文 前10條

1 許倩倩;PID1促進胰島素抵抗和肝癌發(fā)生的作用及機制研究[D];華中科技大學;2019年

2 顧麗萍;Spexin在人體組織中的表達及其在胰島素抵抗中的作用及機制研究[D];上海交通大學;2016年

3 馬宇航;脂肪細胞膜相關蛋白在妊娠期糖尿病胰島素抵抗中的作用及其機制研究[D];上海交通大學;2016年

4 楊小華;2型糖尿病患者胰島素敏感性與心臟QT間期的相關性研究[D];蘇州大學;2018年

5 楊敏;骨保護素調(diào)控肝臟胰島素敏感性的分子機制研究[D];重慶醫(yī)科大學;2019年

6 張也;脂類誘導白色脂肪組織胰島素抵抗的機制[D];吉林大學;2019年

7 許倬;慢性腎臟病胰島素抵抗的臨床及代謝組學研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學院;2018年

8 孫世碩;脂肪酸感知與修飾的細胞信號傳導功能[D];蘇州大學;2018年

9 卓梅琴;黃顙魚PI3Ks功能解析及其通路在胰島素調(diào)控脂類代謝中的作用機制[D];華中農(nóng)業(yè)大學;2018年

10 陳廣道;胰島素在膿毒癥誘導急性腎損傷中改善線粒體功能障礙機制的研究[D];南方醫(yī)科大學;2018年

相關碩士學位論文 前10條

1 岑文;針灸治療脾虛痰濕型腹型單純性肥胖合并胰島素抵抗的臨床研究[D];廣西中醫(yī)藥大學;2019年

2 方旭;銅離子催化胰島素受體激酶域酪氨酸硝化及黃酮的作用研究[D];華中科技大學;2019年

3 李威;HMGB1在高脂飲食誘導胰島素抵抗中的作用和機制[D];華中科技大學;2019年

4 康雪慧;循環(huán)GDF-15水平與多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗的相關性研究[D];華中科技大學;2019年

5 季艷秋;胰島素經(jīng)鼻給藥對老年脊柱手術術后認知功能障礙影響的研究[D];內(nèi)蒙古醫(yī)科大學;2019年

6 裴慶;胰島素調(diào)控糖尿病創(chuàng)面血管周細胞功能及機制研究[D];上海交通大學;2016年

7 李涇;德谷胰島素的純化、修飾工藝及其生物效價分析[D];浙江大學;2019年

8 車日文;津力達顆粒聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS-IR的臨床研究[D];廣西中醫(yī)藥大學;2019年

9 魏溱;基于多級孔氧化硅納米材料NH_2-HPSNs的liraglutide協(xié)同F(xiàn)GF21改善胰島素抵抗研究[D];重慶醫(yī)科大學;2019年

10 林秀群;宣暢三焦法治療初發(fā)2型糖尿病胰島素抵抗的臨床研究[D];山東中醫(yī)藥大學;2018年

本文編號：2704777