【摘要】：惡性腫瘤已經(jīng)成為人類健康的最大威脅。目前對(duì)于惡性腫瘤的治療手段有手術(shù)、化療、放療、靶向治療及綜合治療。其中,靶向治療是當(dāng)前相對(duì)活躍的研究熱點(diǎn),其治療原理是使用具有特異性對(duì)抗癌細(xì)胞的失調(diào)或不正常蛋白質(zhì)的小分子,如酪氨酸磷酸酶抑制劑。成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)是一種受體蛋白酪氨酸激酶,現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的FGFR主要包括4種類型,即FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4,其信號(hào)傳導(dǎo)在癌細(xì)胞增殖、遷移、血管生成和存活中起關(guān)鍵作用。最新研究表明通過靶向抑制FGFR的異常表達(dá)可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的控制。目前針對(duì)FGFR1-3抑制劑取得了較多研究成果,但針對(duì)特異性FGFR4抑制劑的研究報(bào)道則相對(duì)較少。本文研究目標(biāo)是合成一種新型小分子FGFR4抑制劑。在以2-氯-6-甲基吡嗪和2-氰基吡嗪為原料的小分子預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,選擇以3,5-二甲氧基苯甲醛、2-氯-6-甲基吡嗪為主要原料,合成目標(biāo)分子N-((5-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯乙基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)甲基)丙烯酰胺,所經(jīng)每一個(gè)單元反應(yīng)及其收率分別為氟化27.4%、醛基還原82.7%、溴化64.7%、烷基化44.6%、氮氧化29.0%、氰化42.7%、胺化68.9%、芐基脫除70.4%、閉環(huán)73.0%、氰基還原61.0%和�；�47.2%。實(shí)驗(yàn)過程中每一步中間體通過核磁共振氫譜或氟譜進(jìn)行定性鑒定,最終產(chǎn)物通過液相-質(zhì)譜分析儀進(jìn)一步確定目標(biāo)分子,并通過高效液相色譜分析產(chǎn)物的純度為95.04%。
【圖文】：

小細(xì)胞肺癌和多發(fā)性骨髓瘤等癌癥的發(fā)生。FGFR 在各種細(xì)胞和組織中的表達(dá)不同，決定了細(xì)胞對(duì)特定配體的反應(yīng)[8]：FGFR1 的過表達(dá)會(huì)引發(fā)乳腺癌和鱗狀非小細(xì)胞肺癌等疾病[18, 19]；FGFR2 突變會(huì)導(dǎo)致胃癌和子宮內(nèi)膜癌等病癥[20, 21]FGFR3 異常表達(dá)與尿路上皮癌等相關(guān)[22]；FGFR4 的過表達(dá)可以增加胃癌[23]、肝癌[24]、前列腺癌、橫紋肌肉瘤[25]、卵巢癌[26]、結(jié)腸癌[27]、皮膚黑素瘤等的發(fā)病概率[4]。因此，成纖維細(xì)胞生長因子受體被廣泛認(rèn)為是一類抗腫瘤的重要藥物靶標(biāo)，目前已經(jīng)引起各國藥物學(xué)家廣泛關(guān)注。1.2.2 FGF19/FGFR4 信號(hào)的異常傳導(dǎo)生長因子 FGF19 調(diào)節(jié)正常和可能癌變的各種細(xì)胞/生理功能（如膽汁酸代謝，增殖，分化和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)）[28]。這種配體的信號(hào)通過介導(dǎo)其同源受體 FGFR和最近發(fā)現(xiàn)的輔助受體 klothoβ（KLB）調(diào)節(jié)，如圖 1.1 所示。

12其中，化合物 A-F 均是未報(bào)道的新型小分子，化合物 H 和 I 價(jià)格昂貴，故擬采用化合物 G 和 J 為原料。2.2 合成路線確定結(jié)合逆反應(yīng)路線的設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)出如下反應(yīng)路線：
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ460.6

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本文編號(hào)：2680928