【摘要】：癌癥在我國(guó)乃至世界范圍內(nèi)都是人類健康的最主要敵人之一,其發(fā)病率也在日益增加。目前常用的癌癥治療方法并不能提供令人滿意的治療效果,且存在特異性低、毒副作用強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高等缺陷。因此我們針對(duì)不同癌癥治療方案對(duì)藥劑的緩釋及突釋的不同要求,設(shè)計(jì)開發(fā)了不同的多功能微納載藥系統(tǒng),并采取多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)手段表征其性能,建立多種生物學(xué)平臺(tái)用于對(duì)比傳統(tǒng)化療藥劑,以驗(yàn)證其應(yīng)用于癌癥治療的可行性。我們首先設(shè)計(jì)了可持續(xù)釋放紫杉醇藥物的固體脂質(zhì)微顆粒(PTX-SLMPs)載藥系統(tǒng),并建立活體小鼠藥物代謝動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞毒理學(xué)等模型以驗(yàn)證其緩釋效果。藥物制備采用經(jīng)過(guò)優(yōu)化的同軸電霧化方法,產(chǎn)物粒徑1.76±0.37μm、包裹效率高達(dá)94.73%。體外細(xì)胞毒理研究結(jié)果表明,PTX-SLMPs對(duì)SKOV-3卵巢癌細(xì)胞的殺傷作用相對(duì)于傳統(tǒng)化療藥物Taxol有明顯提升。體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究中,我們對(duì)Wistar大鼠腹腔注射PTX-SLMPs并分析血液采集樣本,結(jié)果確認(rèn)了PTX-SLMPs組紫杉醇被循環(huán)系統(tǒng)吸收速率更慢,意味著PTX-SLMPs在腹腔中存留并釋放紫杉醇時(shí)間更長(zhǎng)。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以證明殼核結(jié)構(gòu)PTX-SLMPs能夠增強(qiáng)化療藥物的緩釋性,在多類腫瘤而不僅僅是卵巢癌的治療中具有技術(shù)潛力。與此同時(shí),我們又設(shè)計(jì)了攜帶紫杉醇的復(fù)合微顆粒(PTX-Hyb-MPs)載藥系統(tǒng),并建立體外細(xì)胞攝取、小鼠異種移植瘤等模型以驗(yàn)證其被動(dòng)靶向性、癌癥治療效果。我們同樣利用同軸電霧化技術(shù)一步到位地批量生產(chǎn)粒徑大小可控、粒徑分布均勻、包封率高(92.17±6.9%)、殼厚可調(diào)節(jié)的PTX-Hyb-MPs。我們使用透射電子顯微鏡和共聚焦熒光顯微鏡確認(rèn)產(chǎn)物的多層結(jié)構(gòu),用流式細(xì)胞術(shù)和共聚焦顯微研究磷脂膜對(duì)細(xì)胞吞噬的強(qiáng)化。為對(duì)比產(chǎn)物與傳統(tǒng)藥物遞送療法的抗腫瘤效果,我們建立了體外SKOV-3卵巢癌模型與小鼠體內(nèi)移植瘤模型。我們的研究結(jié)果表明,PTX-Hyb-MPs擁有藥物釋放緩慢持續(xù)、釋放性能可控、癌細(xì)胞親和力提高、藥物攝入增強(qiáng)、毒副作用減小等優(yōu)點(diǎn),可作為治療卵巢癌或其他組織惡性腫瘤被動(dòng)靶向局部給藥的潛在新型藥劑。為實(shí)現(xiàn)腫瘤部位可控靶向、可控釋放的特異性治療,我們更是設(shè)計(jì)了攜帶阿霉素的磁性脂質(zhì)體-PFC微泡(DOX-ML-MBs)復(fù)合載體系統(tǒng),并建立微流控人工器官、小鼠體內(nèi)熒光示蹤等模型驗(yàn)證其超聲響應(yīng)和磁響應(yīng)性。阿霉素與粒徑5-10 nm的氧化鐵納米顆粒(MN)包裹于納米脂質(zhì)體中,通過(guò)自組裝方式與全氟化碳(PFC)微泡共價(jià)綴合,每一步的產(chǎn)物都經(jīng)過(guò)系統(tǒng)地表征其尺寸、磁性和藥物攜帶效率等。我們發(fā)現(xiàn),DOX-ML-MBs即使在小劑量下也能高效殺死BxPc3和Panc02胰腺癌細(xì)胞。此外,通過(guò)靜脈途徑對(duì)小鼠遞送DOX-ML-MBs,并在貼近外部磁鐵的目標(biāo)區(qū)域進(jìn)行超聲刺激,可以使藥物大量聚集在該位點(diǎn)。研究結(jié)果證明了我們?cè)O(shè)計(jì)開發(fā)的DOX-ML-MBs在定向遞送和可控釋放中的潛力,可以為胰腺癌治療以及任何需要可激發(fā)靶向給藥的情況提供新思路。以上各項(xiàng)工作成果表明,多功能微納載藥系統(tǒng)相對(duì)于傳統(tǒng)化學(xué)治療在藥劑緩釋性、可控性、治療效果、毒副作用等方面有著不可比擬的優(yōu)勢(shì),能夠?yàn)榘┌Y治療提供更豐富、更有效的治療方案。
【圖文】：

世界范圍內(nèi)，癌癥是人類健康的最主要威脅，每三人中就有一人飽受癌癥折逡逑磨。盡管癌癥往往與工業(yè)化、高收入、西方國(guó)家等標(biāo)簽聯(lián)系在一起，，但如今也在逡逑中低收入國(guó)家流行起來(lái)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織２０１５年統(tǒng)計(jì)，最新ＧＬＯＢＯＣＡＮ邋２０１８逡逑資料顯示，數(shù)據(jù)覆蓋的所有國(guó)家中，癌癥是絕大多數(shù)國(guó)家（包括我國(guó)）０－６９歲人逡逑群的頭號(hào)或二號(hào)殺手，另外少部分國(guó)家的三號(hào)或四號(hào)殺手（圖Ｕ）。全世界每逡逑年死于癌癥人數(shù)達(dá)到９６０萬(wàn)，每年新增超過(guò)１８００萬(wàn)癌癥病例，這一數(shù)據(jù)到２０２５逡逑年將超過(guò)２０００萬(wàn)。中國(guó)在過(guò)去一年新增癌癥患者數(shù)量與死于癌癥人數(shù)均超過(guò)世逡逑

逡逑界總數(shù)的四分之一（圖１．２），每年新增發(fā)病率男女分別為３．０１％和２．５３％，遠(yuǎn)逡逑高于世界平均２．０８％和１．６６％，癌癥已嚴(yán)重影響我國(guó)人民幸福生活。逡逑Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ邐Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ逡逑巧邋Ｓ？邐Ａｆｒｉｃａ逡逑５．８邋／0邐７．３％邐Ａｍｅｒｉｃａｓ逡逑Ｅａｔｔｅｍ邐Ｍｉｄｄｌｅ邋ｒａ＊Ｊ？ｒｎ邐１４邐４％逡逑伽你，ｎ＇邋Ｉ邋ＩＳｏｕＶｗｒｎ逡逑＾邐Ａｍｅｒｉｃａｓ邐Ｎ0ｆ，ｈｅｒｎ邋＇邐Ｃｅｎｔｒａｌ逡逑栜：兼逡逑Ｏｃｅａｎｉａ邐ｃＳＺ逡逑Ｗｅｓｔｅｒｎ邋１４％逡逑１８．１邋ｍｉｌｌｉｏｎ邐９．６邋ｍｉｌｌｉｏｎ逡逑ｎｅｗ邋ｃａｓｅｓ邐ｄｅａｔｈｓ逡逑圖１．２世界各地區(qū)癌癥發(fā)病與死亡占比逡逑１．１．２癌癥常見特征及其病理生理學(xué)逡逑想要確定每例癌癥的具體病因根本不切實(shí)際，不過(guò)大致可歸納為三大類：物逡逑理致癌（紫外輻射、電離輻射等）；化學(xué)致癌（石棉、苯并芘等超過(guò)八百種化學(xué)逡逑品）？，生物致癌（真菌、病毒、細(xì)菌等）。逡逑在正常生理?xiàng)l件下，任何物理、化學(xué)或生物因素致使器官組織損傷后，抗腫逡逑瘤活性的局部抑制會(huì)保證組織損傷修復(fù)的正常進(jìn)行。為防止增殖細(xì)胞受損，這種逡逑抑制作用會(huì)激活損傷部位的免疫反應(yīng)
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ460.4

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本文編號(hào)：2674688