【摘要】：布洛芬是一種非甾體抗炎藥,與撲熱息痛、阿司匹林、安乃近一起被稱為解熱鎮(zhèn)痛“四大金剛”,其解熱鎮(zhèn)痛效果明顯,不良反應(yīng)小。為了響應(yīng)國家對“清潔生產(chǎn)”的呼聲,我國迫切需要一種合成布洛芬的新工藝。以異丁苯為起始原料經(jīng)傅克酰基化、加氫還原和羰基化三步合成布洛芬,相較于國內(nèi)已工業(yè)化的Boots工藝的五步反應(yīng),BHC工藝是一種典型的原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)。因此展開BHC工藝合成布洛芬的研究并進(jìn)行產(chǎn)業(yè)升級改造很有必要。本論文開展了異丁苯經(jīng)傅克酰基化生成對異丁基苯乙酮、對異丁基苯乙酮催化加氫生成對異丁基苯乙醇和對異丁基苯乙醇羰基化生成布洛芬的全新清潔合成工藝較為系統(tǒng)全面的研究,主要研究內(nèi)容和結(jié)果如下:(1)對異丁苯經(jīng)傅克�；蓪Ξ惗』揭彝铣晒に囘M(jìn)行了研究,實(shí)驗(yàn)通過單因素的考察以及實(shí)驗(yàn)條件的控制對其進(jìn)行工藝優(yōu)化,確定最佳的反應(yīng)物摩爾配比為三氯化鋁:乙酰氯:異丁苯=M_1:M_2:1;最佳反應(yīng)溫度為0-10℃;反應(yīng)物的滴加順序?yàn)槿然X(二氯甲烷)→乙酰氯→異丁苯;在后續(xù)的水解反應(yīng)中水解溫度為15-20℃;為確保目的產(chǎn)物對異丁基苯乙酮的質(zhì)量要盡可能加快滴加速度,由上述條件下完成反應(yīng)對異丁基苯乙酮的收率能達(dá)到97%以上。(2)對Pd/C催化對異丁基苯乙酮加氫生成對異丁基苯乙醇合成工藝進(jìn)行了研究,實(shí)驗(yàn)通過單因素的考察對其進(jìn)行工藝優(yōu)化,確定最佳的反應(yīng)條件為:30 g對異丁基苯乙酮,m(對異丁基苯乙酮):m(甲醇)=1:3;T=30℃;P=0.8 MPa;m(5%Pd/C)=2.4 g;m(30%NaOH)=X_1 g,由上述條件下完成反應(yīng)對異丁基苯乙醇的收率可以達(dá)到96%以上。在一定的實(shí)驗(yàn)條件范圍內(nèi),經(jīng)正交實(shí)驗(yàn)確定了加氫反應(yīng)影響因素的主次順序:催化劑用量NaOH用量氫氣的壓力。并對Pd/C催化劑反應(yīng)前后進(jìn)行N_2-吸附脫附、TEM、XRD表征分析,確定了催化劑在反應(yīng)過程中活性降低的原因。(3)對對異丁基苯乙醇羰基化生成布洛芬合成工藝進(jìn)行了研究,實(shí)驗(yàn)通過單因素的考察和正交實(shí)驗(yàn),確定了最佳的反應(yīng)體系為:PdCl_2(PPh_3)_2-TsOH-NCl-CuCl_2PdCl_2-H_2O-1,4-二氧六環(huán);較佳的反應(yīng)條件為:m(對異丁基苯乙醇)=22.25 g,m(對甲苯磺酸)=4.27 g,m(NCl)=0.98 g,V(1,4-二氧六環(huán))=78 ml,V(H_2O)=6 ml,T=110℃,P(CO)=5.5 MPa,由上述條件下完成反應(yīng)布洛芬的收率能達(dá)到82%。在一定的條件范圍,經(jīng)正交實(shí)驗(yàn)確定了羰基化合成影響因素的主次順序:溫度壓力催化劑的類型溶劑的類型。
【圖文】：

簡介ibuprofen)由碳氧氫三種元素組成，中文化學(xué)名稱為：別名：2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，2-(4-異丁基苯異丁苯丙酸，拔怒風(fēng)，芬必得，異丁洛芬，右旋布洛rufin，Adran，Advil，Andran，Bluton，Brufen，Dobuprofen)分子式：C13H18O2；分子量為 206.28[1]；CAS ，，EINECS 號：239-784-6；其溶點(diǎn)為 74.5-77.5 ℃，沸.6 ℃(760 mmHg)；其外觀性狀為白色結(jié)晶粉末，常溫氯甲烷、氯仿或乙醚等溶劑中易溶，不溶于水，布洛，含有羧基，因此在氫氧化鈉或碳酸鈉等堿性溶液中和中和反應(yīng)。布洛芬具有解熱鎮(zhèn)痛[2]的作用，而且可用。結(jié)構(gòu)式如圖 1-1 所示：

1.2.1 轉(zhuǎn)位重排法(Boots 法)國內(nèi)主要廠家(如：山東淄博新華制藥股份有限公司)普遍懫用的一種合成方法就是經(jīng)過多年的工藝探索研究出的 1，2-轉(zhuǎn)位重排法(Boots 法)[7]。布洛芬以氯代丙酰氯、異丁苯、無水三氯化鋁[8]、二氯甲烷為主要原料，經(jīng)傅克、水解、水洗提取、二氯甲烷回收得到氯酮；石油醚或甲基環(huán)己烷作為溶劑，酸性條件下氯酮與新戊二醇經(jīng)縮合反應(yīng)得到縮酮；縮酮經(jīng)布洛芬鋅作用下經(jīng)轉(zhuǎn)位重排得重排酯；重排酯在堿性條件下經(jīng)水解反應(yīng)得到布洛芬鈉鹽；布洛芬鈉鹽在酸性條件下經(jīng)低溫結(jié)晶得到布洛芬粗品；粗品布洛芬經(jīng)精制、活性炭脫色、壓濾、結(jié)晶、離心、干燥得成品布洛芬。此工藝各步反應(yīng)的收率都很高，終產(chǎn)物布洛芬外觀性狀和各項(xiàng)指標(biāo)均滿足原料藥生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)。但同時也存在這不足：工藝繁瑣，耗時較長，原子利用率和回收率偏低。例如：布洛芬鈉鹽母液首先要經(jīng)減壓蒸餾將溶劑石油醚或甲基環(huán)己烷回收，然后得到的殘液經(jīng)醚化反應(yīng)、水解反應(yīng)得到縮合劑新戊二醇，而且醚化反應(yīng)收率偏低造成了較貴原料新戊二醇的流失，相應(yīng)的生產(chǎn)成本也會提高。整個合成路線的反應(yīng)方程式如下圖所示：
【學(xué)位授予單位】：青島科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.6

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本文編號：2662129