【摘要】：他唑巴坦是一種新型β-內酰胺酶抑制劑,自上市以來,它與另兩種β-內酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦相比,具有毒性低、穩(wěn)定性好、抑酶活性強等優(yōu)點。他唑巴坦由于能和多種β-內酰胺類抗生素產(chǎn)生協(xié)同作用,從而有效的增加了它的抗菌活性,拓寬了它的抗菌譜。到目前為止,該藥的市場前景依舊良好,在世界范圍內,每年有十幾億美元的銷售額。他唑巴坦的合成路線冗長復雜,原料成本高,收率低,污染高,是一直限制該工業(yè)發(fā)展的因素。針對合成工藝中存在的問題,本文對他唑巴坦合成工藝中的三種關鍵中間體進行了工藝條件優(yōu)化。(1)對熱裂解開環(huán)物的合成工藝條件提出改進。采用甲苯和環(huán)己烷混合溶劑法對工藝條件進行實驗探究,經(jīng)實驗探索得到的適宜條件為,n(6,6-二氫青霉烷酸二苯甲酯亞砜):n(2-巰基苯并噻唑)1.1:1.0,溶劑質量比8.0:1,反應溫度100℃,反應時間2.5h,收率為98.1%�；旌先軇┓ㄅc傳統(tǒng)方法相比,反應溫度降低,能源消耗降低,副產(chǎn)物減少,環(huán)境污染少,收率和純度兩者均有提高。(2)提出了氫溴酸/亞硝酸鈉為鹵代環(huán)合試劑合成2α-甲基-2β-溴甲基青霉烷酸二苯甲酯的新方法。與溴化銅、無水氯化銅、鹽酸/亞硝酸鈉為鹵代環(huán)合試劑時進行對比,結果表明氫溴酸/亞硝酸鈉為鹵代環(huán)合試劑時收率最高。通過正交試驗優(yōu)化了鹵代環(huán)合試劑為氫溴酸/亞硝酸鈉時的反應條件,正交實驗結果得到的較優(yōu)工藝條件為,催化劑質量分數(shù)為3.5%,n(熱裂解開環(huán)物):n(氫溴酸):n(亞硝酸鈉)1:3:6,反應時間2.5h,m(二氯甲烷):m(熱裂解開環(huán)物)7.5:1,反應溫度-5℃,收率為85.9%。氫溴酸/亞硝酸鈉作為環(huán)合試劑本身廉價易得,尤其在反應溫度和反應時間上都體現(xiàn)出最大的優(yōu)勢,用時短,反應條件溫和,并且收率高,更適于工業(yè)化生產(chǎn)。(3)采用直接引入三氮唑的方法合成2α-甲基-2β-(1H-1,2,3-三氮唑)甲基青霉烷酸二苯甲酯,以丙酮/水為反應溶劑,經(jīng)實驗探索得到的適宜條件為,反應時間15h,n(溴代環(huán)合物):n(1H-1,2,3-三氮唑)1:20,反應溫度40℃,V(丙酮):V(水)3.5:1,催化劑15g,收率為65.8%。與現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝相比,直接引入三氮唑法,減少了合成工藝步驟,優(yōu)化了反應條件,克服了易燃易爆的生產(chǎn)安全問題,更符合工業(yè)生產(chǎn)的安全性原則。產(chǎn)物經(jīng)熔點測定、IR、~1HNMR、MS等分析表征,確定合成了三種目標產(chǎn)物。
【學位授予單位】：河北科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：TQ463

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