【摘要】：環(huán)二肽(CDPs)作為許多活性天然產(chǎn)物的骨架,由于其獨(dú)特的生物和藥理活性,如抗腫瘤、抗菌、免疫調(diào)節(jié)等引起了人們的廣泛關(guān)注。作為最小的環(huán)肽化合物,CDPs不僅具有短肽分子良好的生物相容性、低免疫原性等優(yōu)點(diǎn),剛性的結(jié)構(gòu)還使得CDPs可以有效克服線型肽易酶解的缺點(diǎn)。但另一方面,CDPs優(yōu)異的結(jié)構(gòu)剛性和形成氫鍵的能力又導(dǎo)致許多具有生物活性的CDPs在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中存在水溶性差、易結(jié)晶、生物利用度低等問(wèn)題。近年來(lái),無(wú)載體單組分納米藥物已成為一種有望克服這一難題的選擇。然而,由于CDPs結(jié)構(gòu)的特殊性,與線型肽相比,CDPs納米結(jié)構(gòu)的可控制備仍然存在一定的挑戰(zhàn)。鑒于CDPs自身的氫鍵、疏水作用和π-π堆積等相互作用力以及染料分子的π共軛結(jié)構(gòu)與CDPs分子存在一定相互作用。為此,我們通過(guò)對(duì)CDPs分子間作用力進(jìn)行調(diào)控以及借助染料分子實(shí)現(xiàn)了可控納米結(jié)構(gòu)的制備以解決CDPs面臨的挑戰(zhàn),進(jìn)而提高CDPs的生物利用度及其應(yīng)用范圍。具體的研究包括:(1)發(fā)展了一種基于CDPs(cyclo-(Leu-Phe)(CLF))的多功能水凝膠。CLF基水凝膠不僅具有均勻納米纖維纏繞的三維網(wǎng)絡(luò)支架結(jié)構(gòu),在20-60℃的范圍內(nèi)都可以保持良好的凝膠性質(zhì)。CLF分子不同于線型二肽,它具有很強(qiáng)的柔韌性,不僅可以凝膠化純水,還可以凝膠化PBS、DMEM和酶溶液,其力學(xué)性能也得到了較好的改善。研究發(fā)現(xiàn)凝膠化性能優(yōu)越的主要原因是CLF分子間固有的氫鍵相互作用,同時(shí)疏水效應(yīng)也有助于CLF分子對(duì)水的聚集。由CLF制備的水凝膠具有良好的穩(wěn)定性、可調(diào)節(jié)的流變特性以及在極端條件下的高穩(wěn)定性,這為開(kāi)發(fā)用于生物醫(yī)學(xué)和工程應(yīng)用的先進(jìn)軟材料提供了新的思路。(2)基于兩親性染料分子介導(dǎo)的CDPs疏水自組裝,通過(guò)調(diào)控分子間氫鍵、π-π堆積等弱相互作用,獲得了在水溶液中分散性良好的環(huán)二肽納米帶。兩親性染料分子不僅為環(huán)二肽納米帶的制備提供了強(qiáng)疏水相互作用,還提供了足夠的靜電斥力來(lái)穩(wěn)定制備的組裝體。環(huán)二肽納米帶的形貌、大小可控,可以通過(guò)調(diào)控動(dòng)力學(xué)參數(shù)得到不同長(zhǎng)度的納米纖維及納米帶。同時(shí),納米帶的結(jié)構(gòu)促進(jìn)了細(xì)胞對(duì)環(huán)二肽的攝取,有利于實(shí)現(xiàn)環(huán)二肽的抗腫瘤活性。此外,由于采用了功能性的染料分子,CDPs組裝體具有多種功能模式。例如ICG分子具有光熱性質(zhì),可以進(jìn)行光聲成像實(shí)現(xiàn)了診療一體。本論文主要通過(guò)調(diào)控分子間的弱相互作用,制備了多種類(lèi)型的環(huán)二肽納米結(jié)構(gòu),有效解決了環(huán)二肽水溶性差、易結(jié)晶的問(wèn)題。更為重要的是,環(huán)二肽納米結(jié)構(gòu)的調(diào)控不僅拓寬了肽基材料的應(yīng)用范圍,還實(shí)現(xiàn)了環(huán)二肽分子的有效遞送,進(jìn)而提高了環(huán)二肽的生物利用度并取得良好的抗腫瘤效果。
【圖文】：

自然界成為了多組分自組裝構(gòu)建高度有序的功能性納米材料的靈感來(lái)源。通過(guò)多逡逑個(gè)組裝單元的自組裝能夠得到具有新興性質(zhì)的材料，而這些性質(zhì)不存在于他們各逡逑自組分中（如圖１．２）。因此，多組分自組裝在生物醫(yī)學(xué)、材料學(xué)等領(lǐng)域受到了越逡逑來(lái)越多的關(guān)注。逡逑Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ邋．邐Ｔ邐？邐，邐？邐．邋Ｔｅｍｐｌａｔｅ－ｄｒｉｖｅｎ逡逑ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｙ邐＿邐ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ逡逑ｂａｓｅｄ邋ｏｎ邋ｌｉｇａｎｄ－邐ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｙ逡逑ｒｅｃｅｐｔｏｒ邋ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ邐＾＊＊＊？？＊逡逑Ａ＋Ｂ逡逑—Ｃ逡逑＃邋（ＡＵＢ）逡逑？邋？靡邋／邐Ｎ逡逑Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ邋，邐，邐，邐邐邐，邐邐邋Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ逡逑ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｙ邋ｂａｓｅｄ邐ｓｃＭ－ａｓｓｅｍｂｌｙ逡逑ｏｎ邋ｎｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ邋１邐；１邋？？？：？：邋．？邐ｂａｓｅｄ邋ｏｎ邋ｃｏｖａｌｅｎｔ逡逑ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ邐／ｆ邋？？邋？？邐ｃｏｎｊｕｇ

尤其是海洋微生物中分離得到［１７］。例如，從２００９年到２０１４年上半年，，逡逑來(lái)源于海洋微生物的環(huán)二肽占據(jù)了海洋生物中分離出的環(huán)二肽類(lèi)化合物的９４％，逡逑如圖１．６所示［１８］。然而，環(huán)二肽在過(guò)去的很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)卻被認(rèn)為是蛋白或者多逡逑肽分解的副產(chǎn)物而被忽視。對(duì)于環(huán)二肽最早的報(bào)道之一是１９２４年Ａｂｄｅｒｈａｄｅｎ和逡逑Ｋｏｍｍ對(duì)于環(huán)二肽形成的研宄。除了自然存在的環(huán)二肽外，環(huán)二肽分子還可以通逡逑過(guò)化學(xué)合成法包括固態(tài)高溫縮合等人工合成。逡逑４％邋１％１％邐□邋Ｍａｒｉｎｅ逡逑ａ（；0ｒｇｏｎｉａｎ逡逑ａｌｇａｅ逡逑圖１．６海洋生物中環(huán)二肽的分布Ｉ１８！逡逑Ｆｉｇ．邋１．６邋Ｔｈｅ邋ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｃｙｃｌｉｃ邋ｄｉｐｅｐｔｉｄｅｓ邋ｒｅｐｏｒｔｅｄ邋ｆｒｏｍ邋ｍａｒｉｎｅ邋ｏｒｇａｎｉｓｍｓ１１８１逡逑１．２．３環(huán)二肽的活性逡逑環(huán)二肽作為天然活性產(chǎn)物的骨架，其生理活性引起了人們廣泛的關(guān)注。大量逡逑實(shí)驗(yàn)表明，環(huán)二肽具有抗菌、抗氧化、抗病毒、抗腫瘤活性以及作為細(xì)胞信號(hào)分逡逑子、保護(hù)神經(jīng)元等作用。而一種環(huán)二肽分子可能同時(shí)具有多種生物活性，例如逡逑６逡逑
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院過(guò)程工程研究所)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R73-36;TQ464.7

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本文編號(hào)：2651455