【摘要】：據(jù)統(tǒng)計,每年都有數(shù)以千萬的人死于癌癥。傳統(tǒng)的治療方法存在治療不徹底,毒副作用大等問題。為了解決這些問題,研究了納米藥物輸送系統(tǒng)用于有效的藥物輸送�；钚匝�(ROS)在腫瘤治療中有廣泛的應(yīng)用,化學(xué)動力學(xué)療法在沒有額外的能量刺激下,利用Fenton反應(yīng)將毒性較低的過氧化氫轉(zhuǎn)化為劇毒的羥基自由基來引起細(xì)胞凋亡。因此,本論文基于腫瘤內(nèi)微環(huán)境的變化來設(shè)計ROS響應(yīng)性納米粒子,運用化學(xué)動力學(xué)療法來實現(xiàn)順序誘導(dǎo)過程。具體內(nèi)容包括:(1)設(shè)計并合成了兩個兩嵌段分子mPEG-AcMH和PAsp-AcMH,通過自組裝形成初級膠束,并進(jìn)一步聚集成納米顆粒促進(jìn)藥物共遞送。正電荷的氮芥前藥通過靜電作用吸附在PAsp段,β-拉帕醌通過疏水作用包覆于初級膠束核層內(nèi)。納米粒子通過胞吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞,溶酶體中的弱酸環(huán)境使縮醛鍵被破壞,導(dǎo)致納米粒子分解并釋放氮芥前藥和β-拉帕醌。β-拉帕醌在醌氧化還原酶1的作用下誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的H_2O_2,氮芥前藥在H_2O_2的誘導(dǎo)下被活化分解為氮芥進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。透射電鏡(TEM)測得該納米粒子尺寸在100 nm左右。細(xì)胞實驗證明氮芥前藥和β-拉帕醌單獨使用時在一定濃度范圍內(nèi)幾乎沒有毒副作用,而聯(lián)合使用時有良好的效果;動物實驗進(jìn)一步證明了該納米粒子有良好的抗腫瘤效果。(2)設(shè)計并合成了一種三嵌段分子mPEG-PAsp-AcMH,進(jìn)而將其與葡萄糖氧化酶和表面帶負(fù)電的Fe_3O_4通過靜電作用自組裝形成多酶納米催化劑。多酶納米催化劑進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后AcMH的縮醛鍵被破壞,導(dǎo)致多酶納米催化劑崩解并釋放葡萄糖氧化酶和Fe_3O_4。葡萄糖氧化酶催化葡萄糖產(chǎn)生大量的H_2O_2,而Fe_3O_4通過Fenton反應(yīng)催化H_2O_2,在腫瘤細(xì)胞的酸性條件下產(chǎn)生·OH誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。由于Fe_3O_4在中性和酸性環(huán)境下表現(xiàn)出雙酶催化特性,這種設(shè)計大大減少了毒副作用和對正常組織的損害。透射電鏡(TEM)測得該多酶納米催化劑平均尺寸在150 nm左右。體外細(xì)胞實驗證明葡萄糖氧化酶和Fe_3O_4單獨使用時幾乎沒有毒副作用,而聯(lián)合使用時有良好的抑制腫瘤細(xì)胞效果。
【圖文】：

圖 1-1 納米材料的細(xì)胞攝取途徑[26]當(dāng)納米粒子進(jìn)入血液循環(huán)體系后，血液中的血漿蛋白會與其結(jié)合，進(jìn)而在血液循環(huán)中會被巨噬細(xì)胞吞噬，，從而引起藥物在肝等器官內(nèi)的濃度增大[24,25]。為了使納米粒子在血液中存在更長的時間，必須防止他們被吞噬細(xì)胞捕獲。網(wǎng)狀內(nèi)皮

圖 1-2 含有抗癌劑 17-AAG 和光敏劑 IR 820 的溫敏脂質(zhì)體在細(xì)胞內(nèi)的釋放過程[34.2 pH 響應(yīng)型納米載體一些病理狀態(tài)的組織與正常組織的 pH 不同，正常血液 pH 值約為 7.4，的細(xì)胞外 pH 值可低至 5.7（盡管平均值為 6.8-7.0）。部分原因在于腫
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R73-36;TB383.1;TQ460.1

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本文編號：2646739