【摘要】：脂質(zhì)載藥制劑由于其可以提高脂溶性藥物溶解度和穩(wěn)定性,降低藥物刺激性以及不良反應(yīng),被廣泛運(yùn)用于麻醉、癌癥治療等領(lǐng)域。脂質(zhì)載藥制劑,特別是脂質(zhì)復(fù)雜注射劑含有多種功能性藥用輔料,目前缺乏藥典收載的體外評(píng)價(jià)方法、體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)方法以及對(duì)釋藥機(jī)制的完全了解。與口服固體制劑和普通注射劑相比,以脂肪乳和脂質(zhì)體為代表的脂質(zhì)載藥制劑的一致性評(píng)價(jià)面臨著極大的挑戰(zhàn)。基于此,本論文對(duì)不同配方、規(guī)格的丙泊酚脂肪乳注射劑(統(tǒng)稱丙泊酚脂肪乳)以及脂質(zhì)體,開展了一系列體外釋放方法研究,開發(fā)出一種新的樹脂吸附法用以測(cè)定脂肪乳外釋放的方法,相較于常規(guī)的透析法和離心分離法,能快速分離游離藥物,減少測(cè)定時(shí)間和成本,并且能較好的區(qū)分不同配方和工藝的丙泊酚脂肪乳以及脂質(zhì)體,并對(duì)其釋放行為建立物理模型。本論文主要研究?jī)?nèi)容如下:(1)考察透析法測(cè)定丙泊酚脂肪乳體外釋放速率。由于丙泊酚的高脂溶性、易揮發(fā)和氧化等特點(diǎn),透析法(正透析、反透析)使用常用的釋放介質(zhì),如:磷酸鹽緩沖液(PBS)、含十二烷基磺酸鈉的PBS溶液以及含甘油的PBS溶液均無法測(cè)定丙泊酚脂肪乳體外釋放速率。正透析使用50%乙醇為釋放介質(zhì)時(shí),能區(qū)分不同配方和工藝的丙泊酚脂肪乳體外釋放速率,大豆油含量越低,均質(zhì)次數(shù)越多,釋放速率越快,而丙泊酚脂肪乳是否沖入氮?dú)鈱?duì)其體外釋放速率沒有影響。(2)考察離心法(超濾離心法和微柱離心法)測(cè)定丙泊酚脂肪乳體外釋放速率。由于脂肪乳自身對(duì)游離丙泊酚有吸附作用,超濾離心法無法完全分離游離丙泊酚,并不適合測(cè)定丙泊酚脂肪乳釋放速率;微柱離心法由于微柱內(nèi)填充的大孔樹脂吸附丙泊酚的能力過強(qiáng),導(dǎo)致包封于油相中的丙泊酚向水相持續(xù)滲出泄露,樹脂吸附的丙泊酚并非為真實(shí)的游離藥物,因此,也不適合測(cè)定丙泊酚脂肪乳的釋放速率。(3)考察在線檢測(cè)法(濁度法和pH比色法)測(cè)定丙泊酚脂肪乳注射液體外釋放速率。濁度法體外釋放速率受到脂肪乳稀釋倍數(shù)的影響,而受丙泊酚的含量影響不大,由于測(cè)定數(shù)據(jù)存在較大波動(dòng)性,濁度法重現(xiàn)性不佳。pH比色法由于丙泊酚酸性太弱,改變釋放介質(zhì)pH值幅度不大,故也不適合測(cè)定丙泊酚脂肪乳體外釋放速率。(4)考察樹脂吸附法(釋放介質(zhì)中加入樹脂)測(cè)定丙泊酚脂肪乳體外釋放速率。攪拌轉(zhuǎn)速、樹脂(AB-8型號(hào))用量、脂肪乳中大豆油含量以及乳劑的粒徑均能影響丙泊酚脂肪乳體外釋放速度;4%w/v的樹脂用量適合丙泊酚脂肪乳體外釋放測(cè)定。增加大豆油含量或減小乳劑粒徑會(huì)加速釋放過程。脂肪乳中丙泊酚含量對(duì)釋放曲線幾乎沒有影響。此方法可區(qū)分不同配方組成和物理性質(zhì)的丙泊酚脂肪乳,用于控制制劑質(zhì)量。本論文建立了樹脂吸附法體外釋放物理模型,并推導(dǎo)出影響丙泊酚脂肪乳體外體外釋放速率的因素有攪拌角速度,丙泊酚吸附常數(shù),丙泊酚油水分配系數(shù)以及樹脂最大吸附丙泊酚濃度。(5)探究了樹脂吸附法對(duì)測(cè)定脂質(zhì)體體外釋放的普適性,選取了脂溶性的羥基積雪草酸(MD)以及水溶性的氧化苦參堿(OMT)作為藥物模型,并考察了工藝和配方對(duì)脂質(zhì)體體外釋放速率的影響。MD氫化大豆卵磷脂(HSPC)脂質(zhì)體和MD海藻酸鈉殼聚糖層層自組裝脂質(zhì)體具有明顯的緩釋作用,PEG的包覆雖然使脂質(zhì)體粒徑增大,但體外釋放速率沒有明顯變化。樹脂吸附法相較于正透析和反透析法,分離游離藥物的速度更快,使得MD脂質(zhì)體釋放過程測(cè)定時(shí)間更短,平衡時(shí)釋放率更大。在超過MD漏槽條件下,樹脂吸附法也能較好地測(cè)定脂質(zhì)體釋放速率,一定程度上解決了難溶性藥物無法達(dá)到漏槽條件的問題。同時(shí)本研究建立了MD脂質(zhì)體體外釋放物理模型,模擬了樹脂吸附法測(cè)定脂質(zhì)體理論釋放速率并修正了誤差。然后測(cè)定了OMT脂質(zhì)體體外釋放速率,相較于MD脂質(zhì)體釋放速率更快。因此樹脂吸附法相較于透析法能較好地區(qū)分不同工藝和配方的脂肪乳以及脂質(zhì)體體外釋放速率,以用于脂肪乳和脂質(zhì)體的質(zhì)量控制以及配方開發(fā)。
【圖文】：

1.1.1 脂肪乳研究與臨床應(yīng)用現(xiàn)狀脂肪乳（Fat emulsions）是一種將脂質(zhì)以小液滴狀分散在水中形成非均相的水包油型（o/w）乳劑（圖1-1）�，F(xiàn)今上市的脂肪乳主要是靜脈注射類脂肪脂肪乳（下統(tǒng)稱為脂肪乳），上市的脂肪乳中脂質(zhì)成分主要是大豆油；乳化劑主要為磷脂類，如卵磷脂。1962年，營(yíng)養(yǎng)型脂肪乳注射液Intralipid 在瑞典被正式批準(zhǔn)用于臨床腸外能量補(bǔ)給[9]，其中不含藥效分子，僅用于為重危患者機(jī)體提供必須能量和脂肪酸，促進(jìn)脂溶性維生素吸收，調(diào)節(jié)氮平衡，維持體內(nèi)細(xì)胞以及脂肪組織穩(wěn)定。由于脂肪乳能夠明顯提高疏水藥物在水溶液中的溶解度，從而增加了藥物的生物利用度[10]；同時(shí)脂肪乳還可降低親脂藥物對(duì)塑料輸液器的吸附，降低不穩(wěn)定藥物的水解或氧化[11-12]

圖 1-2 丙泊酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)式-2 Schematic diagram of propofol structu性藥物，，水溶性差，無法開發(fā)成傳出了丙泊酚脂肪乳注射液，其中使丙泊酚脂肪乳劑注射液以商品名“床。中國(guó)于 20 世紀(jì) 90 年代后期酚乳劑有7個(gè)制劑產(chǎn)品，其中4種一經(jīng)上市，由于其優(yōu)秀的麻醉效果麻醉藥品。
【學(xué)位授予單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ460.4

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本文編號(hào)：2644175