【摘要】：通過(guò)物理包覆或化學(xué)鍵合的方式將小分子化療藥物與載體結(jié)合制備納米藥物,可以克服小分子化療藥物靶向性差、毒副作用大的缺陷,提高腫瘤治療效果。根據(jù)腫瘤微環(huán)境設(shè)計(jì)的刺激響應(yīng)性納米藥物可以靶向地富集在腫瘤部位,并通過(guò)對(duì)腫瘤部位微環(huán)境的刺激發(fā)生響應(yīng)而靶向釋放藥物,更好地抑制腫瘤增長(zhǎng),減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷。本論文選用具有良好生物相容性和可降解性的聚合物為載體材料,設(shè)計(jì)合成了腫瘤細(xì)胞微環(huán)境刺激響應(yīng)的納米藥物遞送體系,主要完成兩方面的工作:構(gòu)建基于聚硫辛酸的pH和還原雙響應(yīng)性納米藥物遞送體系;以及利用聚谷氨酸為主體構(gòu)建乏氧響應(yīng)性納米藥物遞送體系。具體如下:(1)通過(guò)簡(jiǎn)便的方法合成PEG化的聚(α-硫辛酸)(mPEG-PαLA),并擔(dān)載陽(yáng)離子抗腫瘤藥物阿霉素DOX,制備pH和還原雙響應(yīng)的納米藥物PPLA@DOX。mPEG-PαLA對(duì)DOX的載藥效率高達(dá)87.7%。流式細(xì)胞術(shù)分析和激光共聚焦顯微鏡數(shù)據(jù)表明:PPLA@DOX可以被4T1癌細(xì)胞有效內(nèi)吞,到達(dá)腫瘤細(xì)胞后,腫瘤細(xì)胞的酸性環(huán)境和高谷胱甘肽濃度會(huì)觸發(fā)DOX的釋放。MTT數(shù)據(jù)證明:PPLA@DOX可以有效地抑制4T1癌細(xì)胞增殖。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證明:PPLA@DOX對(duì)攜帶4T1腫瘤的小鼠有很好的治療效果。(2)選擇親水性mPEG為大分子引發(fā)劑,引發(fā)γ-炔丙基-L-谷氨酸酯N-羧基內(nèi)酸酐(PLG-NCA)開環(huán)聚合制備mPEG-PPLG,并通過(guò)“click”反應(yīng)將乏氧敏感性小分子4-硝基芐基(3-疊氮基丙基)氨基甲酸酯(AP-NC)修飾到mPEG-PPLG側(cè)鏈上合成mPEG-PLG-NC。兩親性的mPEG-PLG-NC可以自組裝成納米粒子并包載DOX,構(gòu)建乏氧響應(yīng)的納米藥物PPGN@DOX。由于疏水的AP-NC與DOX之間強(qiáng)烈的π-π相互作用使納米粒子對(duì)DOX的載藥率高達(dá)97.8%。體外模擬細(xì)胞乏氧條件下,DOX可以響應(yīng)性的從PPGN@DOX中釋放出來(lái)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明:PPGN@DOX可以被4T1腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞,并在腫瘤的乏氧環(huán)境下釋放DOX殺死腫瘤細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明:PPGN@DOX可延長(zhǎng)藥物的血液循環(huán)時(shí)間、優(yōu)化組織分布、降低全身毒性、增強(qiáng)抗腫瘤效果。
【圖文】：

圖 1.1 癌癥的產(chǎn)生及轉(zhuǎn)移過(guò)程究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布了最新的《2018 全病例仍舊不斷增加，，預(yù)計(jì)癌癥將成為 21壽命的最主要障礙（圖 1.2）。2018 年全950 萬(wàn)，女性 860 萬(wàn)），因?yàn)榘┌Y而死亡的；占男性和女性死亡人數(shù)的 1/8 和 1/11）病例與死亡病例數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他國(guó)家。我

根據(jù)世界衛(wèi)生組織2015年的估計(jì)，癌癥是172個(gè)國(guó)家中91個(gè)國(guó)家70歲以前的
【學(xué)位授予單位】：東北師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ460.1;TB383.1

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本文編號(hào)：2635495