【摘要】：在臨床上,80%~90%的化學(xué)藥物以固態(tài)形式存在,固體化學(xué)藥物是臨床治療疾病的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。常見的固體藥物存在形式包括但不限于多晶型、水合物、溶劑化合物、鹽、共晶以及無定型。藥物以不同形式存在時(shí),一方面影響藥物本身的物理化學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)方面的性質(zhì),例如水合穩(wěn)定性、溶解度以及生物利用度等,另一方面,也極大的影響藥物制劑的生產(chǎn)工藝。因此藥物固體形式的研究成為藥品研發(fā)過程中不可或缺的環(huán)節(jié)。隨著超分子化學(xué)和晶體工程的不斷發(fā)展,不同的藥物晶體復(fù)合物成為研究熱點(diǎn)。本文選取了三種在化學(xué)結(jié)構(gòu)上存在互變異構(gòu)現(xiàn)象的藥物,司坦唑醇、格列本脲和厄貝沙坦為主體藥物,通過引入結(jié)晶/成鹽試劑,使其與藥物之間形成分子間相互作用力,穩(wěn)定藥物的不同互變異構(gòu)體形式,生成新穎的藥物晶體復(fù)合物。利用粉末X射線衍射、單晶X射線衍射、熱分析和核磁共振等分析測(cè)試手段,對(duì)形成的藥物晶體復(fù)合物進(jìn)行表征。通過穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)和溶出實(shí)驗(yàn)等研究藥物的理化性能。具體內(nèi)容如下:1)利用機(jī)械研磨法成功制備司坦唑醇(STAN)和四個(gè)芳香羧酸類分子:2,6-二羥基苯甲酸(DBA)、2,5-二羥基苯甲酸(DHA)、鄰苯二甲酸(PHA)和沒食子酸(GA)的晶體復(fù)合物。通過單晶X射線衍射及固體核磁共振等手段,詮釋了這些晶體復(fù)合物新穎的超分子合成子以及不同的分子/離子狀態(tài)。此外,熱分析和濕穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明,所有新的無水晶相都表現(xiàn)出良好的熱穩(wěn)定性和水合作用穩(wěn)定性,溶出實(shí)驗(yàn)顯示,除STAN-DBA外,所有無水晶體復(fù)合物具有相對(duì)優(yōu)秀的溶出性能。2)通過溶液法和分子表面靜電勢(shì)(MEPS)的計(jì)算,選擇PPZ作為成鹽試劑,利用混懸法制備四種格列本脲(GLB)和PPZ的晶體復(fù)合物。通過粉末X射線衍射和固體核磁共振技術(shù)確定新晶相的形成。運(yùn)用溶液法成功獲得兩種晶體復(fù)合物的單晶,晶體解析結(jié)果表明GLB-1和GLB-2具有類似的晶體堆積結(jié)構(gòu),且通過熱分析和濕穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)對(duì)四種鹽的熱穩(wěn)定性和水合穩(wěn)定性進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示,GLB-4具有良好的熱穩(wěn)定性和優(yōu)異的濕穩(wěn)定性。3)成功篩選出兩種DBA和PPZ兩種共晶/成鹽試劑分別與厄貝沙坦(IBS)進(jìn)行共結(jié)晶實(shí)驗(yàn),通過粉末X射線和固體核磁共振技術(shù)確認(rèn)了兩種新鹽型的形成。利用液體核磁共振技術(shù)確認(rèn)IBS和兩個(gè)小分子化學(xué)計(jì)量比均為1:1。熱分析和濕穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明,兩個(gè)新的晶體復(fù)合物具有良好的熱穩(wěn)定性和水合穩(wěn)定性。
【圖文】：

物中普遍存在，，不同的多晶型在其理化性質(zhì)方面，如穩(wěn)用度等也有所不同。雌二醇半水合物[8]溶解度低，其無。卡巴西平晶型 II[9]的光衰減性比晶型 I 和 III 快 5 倍和黃霉素晶型 II[10]的熱膨脹系數(shù)比晶型 I 高。過去，人們于單組分藥物中，但隨著科研發(fā)展，雙組分或多組分的晶型現(xiàn)象，例如，解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林和 4,4-聯(lián)吡啶[11酰胺和 1,3-二甲脲[12]。研究藥物多晶型的最終目的是獲到安全性、穩(wěn)定性、臨床效果和綜合效果最佳的藥物晶型是一種特殊的物質(zhì)非晶態(tài)，是固體物質(zhì)存在的一種物理有序，長程無序的結(jié)構(gòu)狀態(tài)。在很多文獻(xiàn)中，常把無定

測(cè)不同官能團(tuán)間形成合成子的可能性。然而，用此原則設(shè)計(jì)藥物晶缺點(diǎn)是，它不是定量的，合成子本身無法形成有序的晶體結(jié)構(gòu)。此應(yīng)考慮 API 或 CCF 中不同官能團(tuán)之間的競(jìng)爭，同時(shí)也須考慮供體和空間密度等因素。對(duì)于有機(jī)鹽型，結(jié)構(gòu)中也存在超分子合成子和電分子合成子模式。根據(jù)已報(bào)道的形成藥物晶體復(fù)合物的案例，觀察并研究藥物和共結(jié)晶的結(jié)構(gòu)，通過選擇具有相似的官能團(tuán)及空間結(jié)構(gòu)的其他分子提高晶選的成功率，但是這種方法只適合局部觀測(cè)，最終的結(jié)果可能會(huì)受位阻和晶體堆積方式等因素的影響，導(dǎo)致篩選不成功，需和其他手。2 結(jié)構(gòu)相似原則
【學(xué)位授予單位】：上海大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ463

【相似文獻(xiàn)】

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