發(fā)布時(shí)間：2021-03-01 07:06

　　由于農(nóng)業(yè)有害生物的抗性日益嚴(yán)重,農(nóng)藥的生態(tài)毒理與環(huán)境相容性要求日趨嚴(yán)格,傳統(tǒng)的農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)方法已經(jīng)顯露出自身的缺陷和不足,因此當(dāng)今新農(nóng)藥創(chuàng)制研究急需要新的理論方法和技術(shù)體系支持。本論文圍繞農(nóng)藥創(chuàng)制過程中的關(guān)鍵科學(xué)問題——“先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化”,嘗試以農(nóng)業(yè)有害生物特定的關(guān)鍵生理生化過程為研究對(duì)象,探索如何運(yùn)用生物合理設(shè)計(jì)理念,借助計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)手段,從受體結(jié)構(gòu)或配體結(jié)構(gòu)出發(fā),實(shí)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的高效篩選和合理優(yōu)化,力爭(zhēng)為我國(guó)新農(nóng)藥創(chuàng)制提供可資借鑒的技術(shù)方案。本論文主要進(jìn)行了如下創(chuàng)新性研究:1)首次嘗試以真菌JAK/STAT信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白JAK激酶作為靶標(biāo)受體,發(fā)展了一種基于JAK激酶結(jié)構(gòu)的選擇性殺菌先導(dǎo)化合物的虛擬篩選方法,并運(yùn)用該方法成功地發(fā)現(xiàn)了選擇性殺菌先導(dǎo)化合物V4,該化合物對(duì)于水稻紋枯病菌絲的EC50值達(dá)到0.87 μg/ml。同時(shí),篩選到了活性優(yōu)異的抗腫瘤JAK抑制劑先導(dǎo)化合物V8。在此基礎(chǔ)上,通過分子對(duì)接研究了先導(dǎo)化合物的作用模式及其選擇性產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。2)選擇真菌線粒體呼吸鏈中關(guān)鍵復(fù)合物琥珀酸脫氫酶（SDH）作為研究對(duì)象,在分析現(xiàn)有SDHI類殺菌劑結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：149 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１－１新農(nóng)藥創(chuàng)制的主要流程??Ｆｉｇ．?１－１?Ｔｈｅ?ｍａｉｎ?ｐｒｏｃｅｓｓ?ｏｆ?ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ?ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．??

?基于配體結(jié)構(gòu)??圖１－１新農(nóng)藥創(chuàng)制的主要流程??Ｆｉｇ．?１－１?Ｔｈｅ?ｍａｉｎ?ｐｒｏｃｅｓｓ?ｏｆ?ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ?ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．??新農(nóng)藥創(chuàng)制是以理性的構(gòu)思和科學(xué)的策略方法，構(gòu)建具有預(yù)期農(nóng)用活性的新??化學(xué)實(shí)體的分子操作，其主要內(nèi)容包括先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（ｌｅａｄｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）與先??導(dǎo)化合物的優(yōu)化（ｌｅａｄ?ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）（圖卜１）�；仡欈r(nóng)藥創(chuàng)制研究的歷史，新農(nóng)??藥創(chuàng)制的傳統(tǒng)方法主要包括隨機(jī)合成篩選法、類同合成法、天然活性物模擬法［２］。??隨機(jī)合成篩選法的基本思路是以已有的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)提出的假說為分子設(shè)計(jì)的依??據(jù)，設(shè)計(jì)新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)作為母體骨架，然后大量合成、隨機(jī)篩選，缺點(diǎn)是盲目??性大、成功率低。類同合成的基本思路是從商品化農(nóng)藥或已知的活性化合物出發(fā)??進(jìn)行衍生合成，該方法最大的缺點(diǎn)是難以獲得全新骨架的新結(jié)構(gòu)、易侵犯知識(shí)產(chǎn)??１??

?？?＊??圖１－２基于受體結(jié)構(gòu)的生物合理設(shè)計(jì)??Ｆｉｇ．?１－２?Ｔｈｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｂａｓｅｄ?ｂｉｏ－ｒａｔｉｏｎａｌ?ｄｅｓｉｇｎ．??１．２．２基于配體結(jié)構(gòu)的生物合理設(shè)計(jì)??在缺少受體精確三維結(jié)構(gòu)信息的情況下，可以采用基于配體結(jié)構(gòu)的生物合理??設(shè)計(jì)策略。根據(jù)一系列具有相同作用機(jī)制的農(nóng)藥活性分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，推導(dǎo)??出這類結(jié)構(gòu)的作用部位及其空間特征，產(chǎn)生藥效團(tuán)特征模型，然后基于藥效團(tuán)模??型的虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物［２６＝９１；也可基于小分子的結(jié)構(gòu)與活性，對(duì)一系列不??同活性的化合物進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系（ＱＳＡＲ）研究，得到具有預(yù)測(cè)能力的ＱＳＡＲ??模型，對(duì)新設(shè)計(jì)化合物的活性進(jìn)行預(yù)測(cè)，指導(dǎo)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)改造和修飾｜３（Ｗ４］??（圖?１－３）。??


本文編號(hào)：3057123