本文關鍵詞：尿NAG聯(lián)合血清CysC預測重癥患者急性腎損傷診斷和預后的臨床價值

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【摘要】：研究背景和目的急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是一組以急性(數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)發(fā)生)腎功能障礙為特點的臨床綜合征,是臨床上危重癥患者最常見的并發(fā)癥之一。AKI的發(fā)生導致腎臟功能受損甚至喪失,直接導致死亡率增加,住院時間延長和住院費用增加,加重原有疾病或威脅生命。在住院患者中,AKI發(fā)病率為5%-25%。我國重癥監(jiān)護病房多中心、前瞻性隊列研究顯示,重癥患者AKI的發(fā)生率達31.6%,而在特定重癥人群如急性失代償性心力衰竭病人,AKI的發(fā)生率可高達45%。早期識別和診斷AKI,及時采取有效干預,是降低腎臟不良事件和死亡率的關鍵。臨床診斷AKI先后經(jīng)歷了RIFLE、AKIN和KDIGO等診斷標準,不管采用哪種標準,均基于血肌酐和尿量等傳統(tǒng)指標。但是血肌酐受到性別、體重、體內(nèi)分布及排泌等多種作用的影響。此外,血肌酐往往在。腎功能損傷發(fā)生48-72h后才開始升高,不能夠及時反映腎臟功能的損傷；而尿量更易受到容量狀態(tài)、藥物如速尿等非腎臟因素的影響。因此,血肌酐和尿量具有明顯的滯后性,并不能及時、準確地反映腎功能的改變,不能為臨床早期預測和診斷AKI提供足夠的決策信息,影響干預或防治措施的早期實施。正因如此,尋找類似肌鈣蛋白的早期生物標志物或標志物組合,驗證生物標志物或標志物組合的預測能力成為當前研究的熱點。近年來,相關研究結(jié)果表明：一些新型的生物學標志物如中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、N-乙酰-p-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase, NAG)、白介素-18 (interleukin-18,IL-18)、胱抑素C(cystatin C,CysC)等對AKI的早期診斷和預后預測方面優(yōu)于血肌酐和尿量等傳統(tǒng)指標,但至今仍未能明確哪種標志物或標志物組合最理想。本研究通過前瞻性觀察性研究,評價和驗證尿N-乙酰-p-D-氨基葡萄糖苷酶(urine NAG,uNAG)聯(lián)合血清胱抑素C(serum CysC,sCysC)在重癥患者中預測AKI診斷和預后的價值,以提高AKI的防治水平。研究對象和方法1.研究設計本研究為前瞻性、觀察性臨床研究。本研究遵循赫爾辛基宣言,研究方案經(jīng)廣東省人民醫(yī)院倫理委員會審核并批準,征得患者及家屬同意并簽署書面知情同意書。2.研究對象前瞻性入選2014年10月至2015年1月在廣東省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科(ICU)住院進行監(jiān)護治療的重癥患者。研究期間患者如多次入住ICU,只在第一次住ICU時入選,不重復進入研究。排除標準：入住ICU前有透析史、慢性透析治療期間、近一年內(nèi)接受器官移植、懷孕、年齡18歲、入住ICU時間24小時、資料不全、未獲得知情同意者。3.診斷標準本研究中,采用改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)于2012年發(fā)布的《KDIGO急性腎損傷臨床實踐指南》關于AKI的診斷標準,即48h內(nèi)血清肌酐(serum creatinine,sCr)水平升高≥26.5umol/L或超過基礎值的1.5倍及以上,且明確或經(jīng)推斷上述情況發(fā)生在7d之內(nèi)；或持續(xù)6小時尿量0.5ml/kg/h。AKI分期：①AKI 1期：sCr升高達基線值的1.5～1.9倍,或升高值≥0.3mg/dl(≥26.5umol/L),和(或)尿量0.5ml/kg/h,持續(xù)6-12h。②AKI 2期：sCr升高達基線值的2-2.9倍；和(或]0.5ml/kg/h,持續(xù)≥12h。③AKI 3期：sCr超過基線值3倍,或升高≥353.6umol/L或需要啟動腎臟替代治療,或患者18歲,估計腎小球濾過率降低到35ml/min/1.73m2;和(或)尿量0.3ml/kg/h,持續(xù)≥24h,或無尿≥12h。輕癥AKI定義為KDIGO1期,重癥AKI定義為KDIGO2期及3期。血肌酐基線值的定義：患者住院前6個月內(nèi)、入ICU前和出院前血肌酐值三者中的最小值；如果沒有患者住ICU前6個月內(nèi)的血肌酐值,血肌酐基線值則被定義為本次出院前的血肌酐最低值或采用KDIGO指南建議的簡化腎臟病膳食改良簡易公式(Modification of Diet in Renal Disease, MDRD)估算獲得的估計值。腎小球濾過率估計值的計算：以sCr基線值為指標,采用MDRD進行估算患者的基線腎小球率過率估計值。MDRD簡易公式為：186×(sCr)-1.154×(年齡)-0.203×(0.742女性)。4.資料收集從醫(yī)院臨床病歷系統(tǒng)和相關數(shù)據(jù)庫中獲取患者的人口學資料、臨床資料和實驗室檢查結(jié)果,包括患者的性別、年齡、主要診斷、基礎疾病(包括高血壓、糖尿病等)以及入ICU原因等一般資料。入ICU后開始監(jiān)測和記錄每小時尿量,記錄入ICU 24h內(nèi)的急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHE Ⅱ)、腎臟替代治療等臨床特征資料。追蹤入選患者住ICU時間、住院時間和此次住院的轉(zhuǎn)歸,建立臨床數(shù)據(jù)庫。5.標本收集及檢驗所有入選重癥患者在入ICU后即刻采集血液、新鮮尿液樣本,送廣東省人民醫(yī)院中心檢驗室分別進行sCr、sCysC和NAG等指標的檢測。sCysC采用顆粒透光比濁法在HITACHI7170全自動生化分析儀上進行檢測,試劑由丹麥DAKO CYTOMOTION診斷用品有限公司提供。uNAG檢測使用北京九強生物技術有限公司試劑盒,以比色法嚴格按照說明書操作程序進行測定。患者入住ICU后每日至少檢測一次sCr、BUN,常規(guī)在每日早晨6：00采取血液標本,在自動生化檢測儀上進行sCr、BUN等指標檢測。6.研究終點主要終點：發(fā)生AKI。次要終點：AKI嚴重程度、住ICU時間、腎臟替代治療需求、住院死亡率。7.統(tǒng)計學處理本研究采用SPSS 17.0:統(tǒng)計分析軟件進行統(tǒng)計學處理及分析。連續(xù)變量采用Kolmogorov-Smirnov方法檢驗正態(tài)性,正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示,組間比較采獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)表示,組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以率(百分比)表示,組間比較采用Fisher精確檢驗或Pearson卡方檢驗。以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用MedCale 11.4.2.0統(tǒng)計計算軟件進行使用受試者工作特征曲線(ROC)及曲線下面積(AUC)的統(tǒng)計分析。比較1uNAG和sCysC單獨及兩者聯(lián)合后預測重癥患者發(fā)生AKI和住院死亡率的ROC及AUC,計算約登指數(shù)(Youdens'Index)最大時的最佳診斷界值(cut-off point)、敏感性和特異性等。采用Delong法進行AUC的比較,以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果1.基線特征在2014年10月至2015年1月期間,共有198例重癥患者符合研究標準最終入選研究,其中男性患者112例(56.6%)。根據(jù)KDIGO診斷標準和臨床結(jié)局,將患者分為AKI組和非AKI組,其中AKI組患者有51例(25.8%),非AKI組患者有147例(74.2%)。在AKI患者中,輕癥AKI患者(定義為KDIGO1期)有32例(16.2%),重癥AKI患者(包括KDIGO分期2、3期)有19例(9.6%)。內(nèi)科患者和急診手術患者AKI發(fā)生率明顯高于擇期手術患者,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。AKI組患者年齡高于非AKI組(P0.05),但AKI組與非AKI組患者在性別、慢性基礎疾病、APACHE Ⅱ評分和血肌酐基線值等方面,差異均無統(tǒng)計學意義(均P0.05)。在整個研究人中,住院死亡率為7.0%,其中AKI組住院死亡率為23.5%,明顯高于非AKI組(1.4%),差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。整個研究人群的腎臟替代治療需求為5.1%,其中AKI組腎臟替代治療需求為19.6%,明顯高于非AKI組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。AKI組患者住ICU時間明顯長于非AKI組[3.88(1.08,8)天vs.1.13(1,2.04)天],差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。2.入ICU時組間生物標志物水平比較入ICU時AKI組患者sCr、uNAG、sCysC的水平均高于非AKI組[分別為80 (64,117)umol/L vs.71(57,84.2) umol/L; 3.66 (2.24,7.61) U/mmol vs.1.82 (1.14,2.91) U/mmol; 0.88 (0.66,1.30) mg/L vs.0.69 (0.57,0.79) mg/L],差異均有統(tǒng)計學意義(均P0.05)。輕癥AKI患者uNAG和sCysC水平高于非AKI組[分別為2.59 (1.55,5.9) U/mmol vs.1.82 (1.14,2.91) U/mmol; 0.76 (0.61,0.94) mg/L vs.0.69 (0.57,0.79) mg/L],差異均有統(tǒng)計學意義(均P0.05),但輕癥AKI患者sCr水平與非AKI組比較[71 (60.5,91) umol/L vs.71 (57,84.2) umol/L],差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。重癥AKI組uNAG、sCysC檢測水平分別為5.48(3.29,8.21) U/mmol和1.06(0.84,2.32)mg/L,均明顯高于非AKI組和輕癥AKI組,差異均有統(tǒng)計學意義(均P0.05)。3.生物標志物單獨及聯(lián)合預測AKI的效能uNAG預測AKI的AUC為0.743(95%CI：0.660,0.825),敏感性為0.765,特異性為0.639。sCysC預測AKI的AUC為0.716 (95%CI:0.627,0.805),敏感性為0.627,特異性為0.762。uNAG聯(lián)合sCysC后,預測AKI的AUC可提高到0.781(95%CI：0.700,0.862),敏感性為0.765,特異性為0.721。4.生物標志物單獨及聯(lián)合預測重癥AKI的效能uNAG預測重癥AKI的AUC為0.893(95%CI：0.831,0.955),敏感性為0.842,特異性為0.789。sCysC預測重癥AKI的AUC為0.891(95%CI：0.821,0.962),敏感性為0.947,特異性為0.735。uNAG聯(lián)合sCysC預測重癥AKI的AUC可提高到0.929(95%CI：0.869,0.99),敏感性為0.842,特異性為0.905。5.生物標志物單獨及聯(lián)合預測重癥患者住院死亡的效能uNAG預測重癥患者住院死亡的AUC為0.905(95%CI：：0.832,0.977),敏感性為0.929,特異性為0.745。sCysC單獨預測重癥患者住院死亡的AUC為0.861(95%CI：0.757,0.964),敏感性為0.714,特異性為0.891。uNAG聯(lián)合sCysC后預測重癥患者住院死亡的AUC可提高到0.947(95%CI:0.906,0.987),敏感性為0.929,特異性為0.897。6.生物標志物單獨及聯(lián)合預測重癥患者腎臟替代治療的效能。uNAG預測重癥患者腎臟替代治療的AUC為0.909(95%CI：0.842,0.976),敏感性為0.900,特異性為0.883。sCysC單獨預測重癥患者腎臟替代治療的AUC為0.872(95%CI:0.790,0.953),敏感性為1.000,特異性為0.670。uNAG聯(lián)合sCysC后預測重癥患者腎臟替代治療的AUC可提高到0.923(95%CI：0.860,0.986),敏感性為0.900,特異性為0.940。結(jié)論uNAG和sCysC是預測重癥患者發(fā)生AKI的早期敏感性指標,兩者聯(lián)合檢測能夠進一步提高其預測重癥患者發(fā)生AKI的能力,并且提供一定預測住院死亡和腎臟替代治療等短期預后的相關信息。
【關鍵詞】：N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶 胱抑素C 重癥患者 急性腎損傷 診斷 預后
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R459.7;R692.5
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-17
• 第一章 研究背景及目的17-20
• 第二章 研究方法20-24
• 1. 研究設計20
• 2. 研究對象20
• 3. 診斷標準20-21
• 4. AKI嚴重度分級21
• 5. 血清肌酐基線值的定義21-22
• 6. 腎小球濾過率估計值22
• 7. 資料收集22
• 8. 研究終點觀察22
• 9. 標本收集22-23
• 10. 生物標志物的檢測23
• 11. 統(tǒng)計學處理23-24
• 第三章 研究結(jié)果24-32
• 1. 入選患者基線資料24-26
• 2. 入ICU時組間生物標志物水平比較26-27
• 3. 不同臨床預后患者間生物標志物水平比較27-28
• 4. 生物標志物單獨及聯(lián)合預測AKI的效能28-29
• 5. 生物標志物單獨及聯(lián)合預測重癥AKI的效能29-30
• 6. 生物標志物單獨及聯(lián)合預測重癥患者住院死亡的效能30-31
• 7. 生物標志物單獨及聯(lián)合預測重癥患者腎臟替代治療的效能31-32
• 第四章 討論32-44
• 第五章 結(jié)論44-45
• 參考文獻45-54
• 攻讀學位期間成果54-55
• 附錄 中英文對照55-56
• 致謝56-57

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